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随着PD-1产品的适用范围不断扩增 ， 越来越多的患者从免疫治疗中获益 ， 然而这也意味着PD-1耐药的问题将会不断出现 。
其实耐药本身是不可怕的 ， 其可怕之处在于需要为患者重新找寻一种全新的治疗方案 ， 而新的治疗方案的治疗效果却是未知的 。 为了帮助大家解决这份对未知的迷茫 ， 小编整理了几种可有效应对PD-1耐药的治疗方案 ， 让临床医生面对PD-1耐药时可以冷静应对 。
一、PD-1再挑战
PD-1使用之后病情并没有得到有效的控制 ， 反之却出现了进展 ， 这时该怎么办？立即停药吗？No！先别急着停药 ， 也许再用它还有效 。
FDA将8项针对黑色素瘤使用PD-1治疗的临床试验数据进行了汇总 ， 共有2624例患者接受了PD-1的治疗 ， 其中1361例（52%）患者在使用后出现肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）的情况 。 在这1361例患者中又有692例选择继续接受PD-1治疗 ， 结果发现 ， 继续使用PD-1治疗的患者要比停药的患者拥有更长的生存时间 ， PD-1无效后继续用药的患者 ， 有效率19% ， 中位生存期24.4个月 ， 而停药的患者中位生存期仅为11.2个月 。
这说明即使PD-1治疗效果不好或已出现耐药 ， 继续使用（再挑战）仍然具有一定的治疗效果 。 虽然相较于PD-1有效的患者有不小差距 ， 但还是强于就此停药的 。 当然 ， PD-1再挑战也是有条件的 ， 根据NCCN指南中的规定 ， 一线治疗（包括辅助）免疫治疗快速进展及二线治疗的患者不要考虑PD-1的再挑战 ， 而停药后没有遗留毒副作用且大于三个月复发或进展的患者可以考虑重启相同治疗 。
二、更换免疫治疗药物
当使用某种PD-1药物无效或出现耐药后可尝试更换其他免疫检查点抑制剂 。 这里的免疫检查点抑制剂既包括不同品牌的PD-1产品 ， 也包括PD-L1产品以及其他靶点的免疫抑制剂 ， 如CTLA-4抗体或TIGIT抗体 。
即使同为PD-1产品的帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）在药物结构及药理性质上也存在很大差异 ， 这也使得两药在治疗效果上也存在不小的差异 。 因此 ， 当其中一种药物出现耐药后更换另一款药物也许可以取得不同的治疗结果 。 2016年ASCO会议上报道了一项相关研究 ， 140例曾使用过帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者中有70例有效 ， 70例无效 。 无效的70例中有22例更换使用了纳武利尤单抗或联合CTLA-4抗体 。 结果其中7位患者肿瘤缩小 ， 3位患者疾病稳定无进展 ， 疾病控制率达到了45% 。
除了更换不同品牌的PD-1产品 ， 将PD-1换为PD-L1也不失为一种选择 。 在《JAMA》、《Thoracic Cancer》等多项医学期刊中均记载有PD-1耐药后换用PD-L1有效的病例 ， 患者包括了非小细胞肺癌、肝癌等不同癌症类型 。
当然 ， 新型的TIGIT抗体与PD-1/PD-L1属不同靶点 ， 理论上是一种可以解决PD-1耐药的全新免疫治疗方式 ， 但由于该类药物尚未获批上市 ， 其具体结果如何还要之后才能见分晓 。
三、免疫联合方案
当PD-1单独使用无法取得良好的治疗效果时 ， 联合其他的治疗也许是一种有效的应对方式 。
虽然PD-1联合化疗是一种成熟的联合方案 ， 不仅可以增加PD-1的疗效 ， 还可以逆转PD-1的耐药 。 《临床肿瘤研究》杂志一项基础与临床综合探索性试验结果表明：吉西他滨和PD-1抗体配合可发挥较好的协同作用 。 研究显示 ， 2个晚期恶性间皮瘤患者 ， 单独使用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效 ， 明显表现为PD-1原发性耐药 ， 但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗后 ， 肿瘤明显缩小 。
2021年2月 ， 苗立云教授和他的团队在国际期刊《Thorac Cancer》上发表的论文表明 ， 溶瘤病毒可改善PD-1耐药患者的疗效 。 研究显示 ， 使用该联合方案的患者不仅在肿瘤疗效评估中显示疾病稳定 ， 而且功能状态评分从最初的4分改善到了1分 。 目前已经开展了对初始免疫耐药患者进行溶瘤病毒联合 PD-1 的临床一线治疗 ， 针对黑色素瘤和头颈部肿瘤患者进行招募 。
除了上述两种联合方案外 ， 双免疫联合是目前针对PD-1耐药问题的研究较多的方案 ， 主要以联合CTAL-4单抗伊匹单抗为主 。 ASCO等多项大型肿瘤学术会议中均可见相关报道 ， 但从目前的研究来看不良反应发生率高、对不同类型患者效果差异大、各研究结果具有差异性等问题亟待解决 ， 希望随着后续研究的推进能找到更合适的剂量或用药方式来解决这些问题 。
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