四、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法
肿瘤浸润淋巴细胞疗法是一种新型的过继细胞免疫疗法 ， 该疗法利用肿瘤浸润淋巴细胞释放细胞毒素来直接杀伤肿瘤细胞 ， 此外还可以调节机体免疫功能 ， 提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力 。
运用这种全新的疗法可增加T细胞浸润联合免疫检查点抑制剂来解决耐药问题 。 在AACR会议上公布过一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床研究 ， 在12名PD-1耐药的非小细胞肺癌患者中 ， TIL疗法可达到25%的总缓解率 ， 其中两名患者达到持久的完全缓解 。 大部分患者在接受TILs治疗后 ， 肿瘤病灶都有缩小 ， 在接受治疗后的第一次CT扫描时 ， 肿瘤病灶直径平均缩小38% 。
五、新型治疗药物
抗体偶联药物、双抗类药物、癌症疫苗等新型肿瘤治疗药物在研究中均表现出了克服PD-1耐药的功效 。
抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin在顶级医学期刊《NEJM》上公布了III期临床研究结果 ， 在608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者中有307人接受Enfortumab vedotin治疗 ， 307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗 。 中位随访11.1个月后 ， Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月 ， 相比化疗组的8.97个月显著增长 ， 死亡风险降低了30% ， 无进展生存期也更长 。 而两组在不良反应发生上类似 ， 安全性较为良好 。
AK104是一款国研PD-1/CTLA-4免疫“双抗”药物 ， 它可以同时抑制PD-1与CTLA-4这两类免疫检查点 ， 相当于将PD-1单抗与CTLA-1单抗联合使用 。 在2020年ESMO会议上公布了该药的最新研究结果：6例曾经接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者接受了AK104治疗 ， 其中1例患者达到了部分缓解 ， 缓解率16.7%；但所有6例患者的病灶都有不同程度的缩小 ， 疾病控制率达到了100%！
此外癌症疫苗Tedopi也在近年来的多项会议中显示出了其克服PD-1耐药的功效 。 其III期临床结果显示在晚期 HLA-A2+ NSCLC 患者中的治疗结果表明 ， 对于其中PD-1耐药的患者 ， Tedopi疫苗显著增加了其1年的总生存期 。 但该疫苗目前使用范围较为局限 ， 仅可用于HLA-A2阳性患者 。
六、粪菌移植
《Science》杂志上刊登了一项关于粪菌移植的相关研究 ， 该研究表示粪菌移植可逆转PD-1抗体疗效 。
研究人员将两位接受PD-1治疗后肿瘤完全缓解志愿者的粪便标本进行一系列无毒化处理后制作成了胶囊 ， 分发给入组的受试者 。 受试者入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗 ， 清空肠道内的菌群 ， 之后服下胶囊来移入志愿者的肠道菌群 ， 移植完成后接受PD-1单抗的治疗 。
10位受试者中有3位受试者肿瘤明显缩小 ， 其中一位甚至达到了完全缓解 。 对这3位起效的受试者进行活检发现大量免疫细胞浸润 ， 抗癌免疫反应明显 。
【PD-1耐药该怎么办？看这一篇文章就够了】虽然目前关于逆转PD-1耐药的研究并不多 ， 证据也不够充分 ， 但还是告诉我们解决PD-1耐药有多种可能性 。 相信未来会有越来越多的研究聚焦于此 ， 也还会有更多、更有效的解决PD-1耐药的治疗方式出现 ， 希望PD-1耐药问题被完全解决的这一天可以快点到来 。
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