文章图片
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease AD） ， 俗称“老年痴呆症” ， 是一种严重的神经退行性疾病 ， 患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状 ， 并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失 ， 极大地影响个人、家庭乃至社会的发展 。 目前 ， 全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病 。 随着人类平均寿命增长 ， 老年化社会加剧 ， 阿尔茨海默病的患病率也在不断上升 ， 预计到2050年 ， 阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上 。 令人遗憾的是 ， 由于病因复杂 ， 科学界至今仍未破译阿尔茨海默病发病的具体机制 ， 这也导致整个阿尔茨海默病药物研发领域 ， 竞争激烈 ， 而又争议不断 。 近日 ， 圣裘德儿童研究医院彭隽敏教授团队在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Alzheimer’s disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment 的研究论文 。 研究团队创建了RNA剪接错误和β-淀粉样蛋白聚集小鼠模型 ， 这比之前的动物模型更接近人类阿尔茨海默病 ， 使用这种小鼠模型发现 ， U1小核核糖核蛋白（U1 snRNP）介导的RNA剪接功能障碍会导致神经元过度兴奋和认知障碍 ， 从而在阿尔茨海默病的发病中发挥作用 。
根据中心法则 ， DNA转录为mRNA ， mRNA翻译为蛋白质 ， 而RNA剪接是转录与翻译之间的重要步骤 。 在真核生物中 ， DNA转录而来的前体mRNA要经过RNA剪接 ， 去除内含子 ， 将外显子部分拼接起来 ， 形成成熟mRNA 。 RNA剪接在大脑中尤为重要 ， 因为大脑的细胞多样性比身体其他任何器官都要多 ， 而RNA剪接是导致大脑细胞产生蛋白质多样性的重要过程 。 研究团队之前的研究显示 ， RNA剪接中必不可少的一种成分U1小核核糖核蛋白（U1 snRNP）在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集 。 而彭隽敏团队的这项最新研究表明 ， U1 snRNP的功能障碍会导致RNA剪接障碍 ， 有助于神经退行性变 ， 这为阿尔茨海默症的治疗开辟了新的研究途径 。 团队之前的工作表明 ， U1 snRNP是大脑中形成缠结状结构的一种聚集体 ， 但只是描述性研究 ， 而这项研究揭示了这种病理现象与疾病表型之间的联系和机制 。 RNA剪接非常重要 ， 但在实验室中创建一个模型来研究却是一个真正的挑战 。 在这项研究中 ， 彭隽敏团队创建了一种名为N40K-Tg的RNA剪接缺陷小鼠模型 ， 这种小鼠模型只在大脑神经元中出现RNA剪接错误 ， 通过这一模型 ， 研究团队发现神经元中的这种剪接错误会导致神经元毒性和认知障碍 ， 小鼠出现神经退行性病变 。
【Nature：彭隽敏团队揭示RNA剪接缺陷导致阿尔茨海默症的新机制】N40K-Tg小鼠表现出神经元丢失和认知障碍抑制神经元活性可以防止大脑过度兴奋 。 但如果抑制神经元活性本身被抑制 ， 神经元会变得更加活跃 ， 从而引起毒性 。 早在二三十年前 ， 研究人员就认识到了阿尔茨海默病患者的神经元异常兴奋的问题 。 而这项最新研究发现 ， RNA剪接缺陷小鼠模型的神经元突触蛋白受到了显著影响 ， 特别是与抑制神经元活性有关的蛋白质 。 这表明RNA剪接机制可能是导致阿尔茨海默病患者神经元兴奋性毒性的原因 。 阿尔茨海默病的一个重要标志是大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集 。 彭隽敏团队之前的研究揭示了U1 snRNP在大脑中也会形成这种蛋白聚集物 ， 但尚不清楚U1 snRNP在阿尔茨海默病中的具体作用 。 在这项研究中 ， 研究团队为了了解RNA剪接缺陷在β-淀粉样蛋白聚集情况下的行为 ， 他们构建了具有RNA剪接缺陷和β-淀粉样蛋白聚集的小鼠模型 ， 这两种毒性作用一起重塑了小鼠大脑的转录组和蛋白质组 ， 解除了对神经元突触蛋白的调控 ， 加速了认知能力的下降 。 从最初的行为和细胞生物学发现 ， 再到现在的分子机制 ， 这一系列研究揭示了RNA剪接机制对阿尔茨海默病神经元兴奋性毒性的潜在贡献 ， 也为阿尔茨海默症的治疗开辟了新的研究途径 。 这一RNA剪接错误和β-淀粉样蛋白聚集的交叉小鼠模型 ， 比之前的动物模型更接近人类阿尔茨海默症 ， 将有助于未来对阿尔茨海默病的研究 。 论文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00290-0
推荐阅读
- 科普｜科学家首次拍下人类睡觉时大脑的清洗全过程，熬夜变傻有科学依据！
- 人的眼睛除了感知功能外，还存在着一个不为人知的秘密
- 人体内发现“僵尸基因”？人死后数小时非常活跃，试图将主人复活
- 19岁美国少女，只活在14岁，他的大脑神经受到了什么样的损伤呢？
- 人类的天赋技能是什么？
- 狮虎兽和野生动物有什么区别？
- N06625主要标准 耐腐蚀性能 Inconel625海洋应用
- 大脑的主要结构和功能有哪些？
- 表象的本质