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关于NK细胞疗法，大家需要了解的6个真相( 二 )

癌细胞 免疫疗法 免疫细胞 免疫治疗


根据clinicaltrials数据库显示 ， 截止4月23日 ， 全球范围内NK 细胞免疫疗法相关的临床试验有225例正在进展中 ， 且大部分都是由医院或者学术机构自主开展的学术研究；应用到癌症治疗领域的研究 ， 有174例临床试验在进展 。
国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有以下类 。
01体外活化的自体或异体NK细胞方法目前国内和国际上专注于研发“过继性”NK细胞疗法 ， 就是从密切相关的供体收集NK细胞并在体外扩增将其注入患者体内 。
02联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合 ， 可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤 。 尽管NK细胞对抗肿瘤的杀伤机制是非特异性的 ， 并不依赖于肿瘤相关抗原的识别 ， 但同样存在免疫检查点的激活或抑制机制 。 肿瘤细胞可以表达的针对NK细胞免疫检查点的配体 ， 能够抑制NK细胞介导的肿瘤细胞裂解 ， 因此 ， 以限制这种抑制作用 ， 目前开发一系列针对肿瘤-NK细胞的抑制型免疫检查点的抗体 。 如抗EGFR的西妥昔单抗 ， 西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应 ， 并启动NK细胞的适应性免疫应答 。 另外 ， 研究发现NK细胞中的PD-1在几种癌症中高表达 ， 包括头颈癌 ， 甲状腺癌 ， 霍奇金淋巴瘤（HL） ， 消化道癌（食道癌 ， 肝癌 ， 大肠癌 ， 胃癌和胆道癌） ， 乳腺癌 ， 卡波济肉瘤 ， 肾细胞癌和多发性骨髓瘤 。 最近的研究表明 ， 当PD-L1阴性的肿瘤对抗PD-L1治疗有反应时 ， 这种作用可能是由PD-L1+NK细胞介导的 。 PD-L1+用抗PD-L1处理的NK细胞显示出增强的激活和效应子功能 。
03构建CAR-NK细胞免疫疗法嵌合抗原受体改造的NK细胞：能显著提高NK细胞疗效特异性 。 这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域 ， 和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化 。 根据德克萨斯大学安德森分校癌症中心 I / IIa期试验的结果 ， 以CD19为靶点的脐血来源的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法治疗使患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者出现临床缓解 ， 并且没有重大毒性反应 。 该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上 。 在参与该研究的11位患者中 ， 有8位（73％）对治疗有反应 ， 其中7位完全缓解 ， 这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象 。 输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显 ， 并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性 。

这是一种新型的疗法 ， 首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞 ， 并对它们进行基因工程改造 ， 引入可识别癌细胞表面靶标的CAR 。 这些CAR NK细胞回输给患者 。 与CAR-T疗法相比 ， 其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病（GVHD） ， 这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病 。 由于NK细胞不会引起GVHD ， 因此可以将它们从供体提供给接受者 ， 而无需进行匹配 。 这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者 。  从诊断到癌症治疗的时间大大缩短 。
04AFM13联合cbNK细胞治疗在2021年AACR会议上 ， 由全球知名的美国MD安德森癌症中心公布的一项脐血来源的自然杀伤（cbNK）细胞联合先天细胞接合剂（ICE?）AFM13（CD16A / CD30）治疗淋巴瘤的初步临床试验结果：所有四名患者均出现强烈响应 ， 病灶显著缩小 ， 其中包含两名完全缓解和两名部分缓解 ， 总体客观缓解率为100％；没有观察到细胞因子释放综合征 ， 神经毒性综合征或移植物抗宿主病的事件；这项NK细胞研究目前正在招募第二批患者 。 研究人员说 ， “这项开创性的首次人体研究为我们提供了初步的安全性和有效性数据 。 这些初步结果表明 ， AFM13可能具有帮助NK细胞靶向和破坏癌细胞的潜力 ， 为治疗各种血液学和实体瘤提供选择 。 在我们入组的前四名患者中 ， 客观缓解率达到100％的结果令人印象深刻 。 AFM13是一种的先天性细胞接合剂（ICE?） ， 可激活自身免疫系统来攻击CD30阳性的血液系统肿瘤 。 AFM13通过激活自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞 ， 让免疫细胞释放穿孔素 ， 在肿瘤细胞膜上形成孔 ， 粒酶通过该孔进入肿瘤细胞 ， 触发CD30阳性肿瘤细胞的特异性和选择性杀伤 。
05NK细胞激活细胞因子FDA即将批准一款NK细胞激活细胞因子 ， 白介素15（IL-15）超激动剂N-803（Anktiva；以前为ALT-803） ， 目前开发该疗法的公司ImmunityBio预计将在2021年向FDA批准N-803联合BCG疫苗的生物制剂许可申请 ， 以治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者 。

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