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“该成果的近期应用是开发新型抗疟药物 。 这个项目展示了一种通过利用疟原虫本身的细胞产物 ， 让其与自身功能进行对抗的方法来抑制疟疾的新策略 。 首先 ， 针对恶性疟原虫的酪氨酸氨基酰-tRNA合成酶 ， 我们已有很多实验数据表明 ， 这个方向是可行的 。 目前 ， 这个系列的化合物里已具备大量目标抗疟药物所必须的特性 。 只需提高口服生物利用度 ， 就能进入药物研发的下一阶段 。
此外 ， 我们数据表明核苷类氨基磺酸盐 ， 还能把疟原虫的其他氨酰-tRNA合成酶作为靶点 。 因此 ， 我们也会通过其他酶的结构 ， 来改变这类化合物的设计 ， 从而把靶点导向另外几种酶 。 ”墨尔本大学Bio21分子科学与生物技术研究所博士后谢成表示 。
▲图|谢成（来源：谢成）
近日 ， 其担任一作的论文发表在Science上 。 他表示 ， 该研究不仅给抗疟药物的研发提供了新途径 ， 并给小分子抑制剂领域提出了全新的作用机制 。
据了解 ， 疟原虫引起的感染性疾病 ， 给全球贫穷地区带来了巨大负担 。 此外 ， 抗微生物类药物耐药性的发展和扩散 ， 也给人类健康和可持续发展构成重大威胁 。
最近几年 ， 青蒿素的耐药性已在非洲得到临床验证 ， 同时非洲也是疟疾死亡最多的区域 。 因此 ， 人类迫切需要具有新作用模式的抗疟新药物 。
在此次研究里 ， 研究团队旨在通过开发核苷氨基磺酸盐抑制剂、来作为抗感染药物 ， 特别是作为抗疟药 。 ML901 ， 是他们开发出来的众多核苷类氨基磺酸盐中的其中一员 。 借助新型的“反应劫持”机制 ， 该化合物能以特异性的方式 ， 靶向疟疾寄生虫中的酪氨酸tRNA合成酶 。
并且 ， 这个种类的酶是疟原虫药物的新靶点 ， 所以不太可能受到现有耐药机制的影响 。 另据悉 ， ML901在疟疾小鼠模型中表现非常出色 ， 展示出了单剂量的高效性 。 目前 ， 该化合物系列处于Hit-to-Lead开发阶段 。
此次成果还给小分子抑制剂的作用机制提供了新思路 。 相关数据表明 ， 核苷类氨基磺酸盐可被用于抑制Adenylate-formingenzyme这一“大家族”里的酶 ， 并且是通过从未被发现的“反应劫持”机制来抑制 。
【中国科学家联合制备新型化合物，为抗疟药物研发提供新途径】这一类型的化合物 ， 能和被氨酰-tRNA合成酶催化形成的氨基酸-tRNA酯发生反应 ， 进而产生化合物与氨基酸的偶联物 。 而对于氨酰-tRNA合成酶来说 ， 这种偶联物可作为高效抑制剂 ， 原因在于它模仿了这种酶的天然反应物-氨基酸腺苷酸 。
在这样的机制中 ， 具有肠道渗透性的、类似的“前体抑制剂” ， 可被作用到细胞内酶 。 然后 ， 它可被转化为本身不具有渗透性的“抑制剂偶联物” 。
这项发现意味着 ， 人类将能开发出具有良好药代动力学特性的口服抑制剂 。 通过鉴定研究人员还发现 ， 这种抑制机制并不是单一的存在 ， 它还能和酪氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸和脯氨酸等氨基酸 ， 形成具有强烈抑制作用的偶联物 。 因此 ， 通过进一步的研究 ， 还有望改进这类化合物 ， 以将其靶向不同的酶 。
近日 ， 相关论文以《酪氨酸tRNA合成酶的反应劫持作为一种新的全生命周期抗疟策略》（ReactionhijackingoftyrosinetRNAsynthetaseasanewwhole-of-life-cycleantimalarialstrategy）为题 ， 发表在Science上 。
▲图|相关论文（来源：Science）
谢成担任第一作者 ， 墨尔本大学分子科学与生物技术研究所教授莱恩·蒂利（LeannTilley）、武田开发中心美洲公司的科学家亚历山德拉·E·古尔德（AlexandraE.Gould）担任共同通讯作者 。
一位审稿人这样评价：“总的来说 ， 这是一项令人兴奋的工作 。 这项成果表征了一种新的抑制机制 ， 该策略通过针对Adenylate-formingenzyme作为靶点来用作药物治疗手段 。 作者通过实验得到了充分的数据 ， 并提供了支持其靶标识别和机制阐明的证据 。 ”
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