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密码|安永 | 最是人间留不住？破译衰老密码，自噬机制成焦点

密码|安永 | 最是人间留不住？破译衰老密码，自噬机制成焦点
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“最是人间留不住 ， 朱颜辞镜花辞树”。 面对衰老这一不可逆转的自然过程 ， 科学研究从未止步 。 2022年1月 ， 国际著名学术期刊《自然》杂志在以“衰老”为主题的特刊中介绍了“细胞自噬机制”在抗衰老领域的最新进展 ， 并介绍了这一领域多位专家的研究成果 ， 以及多家国际药企和AI药物研发团队（包括德睿智药/MindRank AI）的探索和发现 。
安永研究院第一时间联系到特刊中提及的相关领域专家和团队 ， 包括David Rubinsztein院士、Vilhelm Bohr院士、Evandro Fang教授以及MindRank AI团队 ， 深度讨论衰老主题以及与其相关疾病的药物研发进展 。
专家介绍 David Rubinsztein
英国皇家科学学会院士
英国医学科学院院士
剑桥大学医学院副院长
剑桥大学老年类药物研究所所长
Vilhelm Bohr
丹麦皇家科学院院士
挪威皇家科学院院士
美国国家老龄研究所及丹麦哥本哈根大学教授
Evandro Fei Fang （方飞）
挪威奥斯陆大学分子老年医学副教授
挪威阿尔茨海默病研究网络 (NO-AD, www.noageq100.com) 共同创始人
挪威健康老龄化研究中心 (NO-Age, www.noad100.com) 共同创始人
香港—北欧研究网络 (Hong Kong-Nordic Research Network) 共同创始人
牛张明
德睿智药创始人/CEO
曾共同领导Horizon 2020欧盟“创新药物计划”数千万欧元Covid-19项目
对话专家 Q1
能否为我们简单介绍一下“细胞自噬机制”？
专家共识
在人体的每个细胞中 ， 每天都会发生数以千计的DNA损伤事件 。 这些累积的损伤若发生在大脑中 ， 则会导致多种神经退行性疾病的发生与发展 ， 例如大家熟知的阿尔茨海默病 。 研究表明 ， 细胞的自噬机制是应对这类损伤的重要手段 。
自噬（autophagy）也被称为细胞的“自我消化” ， 是细胞在应对内外持续性应激时 ， 通过在自噬溶酶体中降解受损的蛋白质、细胞器等方式 ， 维持细胞结构、代谢和功能平衡的过程 。 有多个研究显示 ， 自噬机制的紊乱和多种与年龄相关疾病的发生及发展相关 。 所以 ， 自噬机制常常与抗衰老话题联系在一起 。
日本科学家大隅良典凭借着在自噬机制这一领域的相关研究和发现获得了2016年诺贝尔生理或医学奖 ， 使细胞的自噬机制被更多人了解 。
Q2
目前全球范围内抗衰老药物研发前景如何 ， 存在哪些桎梏/问题?
专家共识
衰老的研究和利用衰老学理论开发抗衰老药物及干预手段一直是热门主题 。 很多科研机构和公司都在研究衰老的分子机制和抗衰老药物的筛选 。
最关键的挑战之一是开发安全和生物可利用分子作为衰老和与年龄相关疾病的候选药物 。
Rubinsztein 院士
针对研发前景 ， 不光光是老年人 ， 年轻人也可能需要服用这类药物来预防和延缓衰老 。 因此 ， 这样的药物需要在有效的前提下 ， 安全且耐受性良好 。
Bohr 院士
抗衰老的机制研究和产品研发在当下机会是巨大的 。 抗衰老药物的研发挑战在于找到具有长期有益且副作用最小的干预措施 。
专家共识
值得注意的是 ， 我们认为将衰老作为一种表型进行研究 ， 会让大家忽略一点 ， 那就是大多数人并非死于衰老本身 ， 而是死于与衰老相关的疾病 。 这种区别很重要 ， 我们需要更深入地了解衰老相关疾病 ， 衰老本身以及衰老在这些疾病发生发展中的作用 。 这些挑战各不相同 ， 但相互关联 。
Q3
如何精准靶向衰老细胞 ， 避免潜在的不良效应？
专家共识
目前 ， 已经提出了十种生物衰老的分子机制（标志）：DNA损坏、端粒损耗、表观遗传改变、线粒体功能障碍、营养感知失调、干细胞衰竭、细胞通讯改变、蛋白质稳态消失、细胞衰老、以及自噬功能受损 。 许多抗衰老应对策略的开发都是针对这些生物特征中的一个或多个 。
细胞衰老（senescence）是一个细胞水平结构和功能改变过程 ， 在这个过程中细胞会老化并永久地停止分裂但不会死亡 。 衰老细胞的积累与年龄有关 ， 这些细胞的积累可能导致代谢和神经退行性疾病的发展 ， 包括阿尔茨海默病 。 为了有针对性地消除衰老细胞 ， 科学家们正在制定策略 ， 要么彻底根除衰老细胞（senolytic therapy） ， 要么逆转衰老细胞以实现它们从衰老阶段到正常阶段的转变（senomorphic therapy） 。
虽然我们对以细胞衰老为靶点 ， 将其作为一种潜在的应对策略 ， 以尽量减少与年龄相关的负作用持谨慎乐观态度 ， 但这其中仍存在许多障碍 。
Rubinsztein 院士
抗衰老干预策略的开发需要考虑其中几个复杂性 。 首先 ， 衰老在不同组织中具有不同的生物学效应 。 其次 ， 许多针对衰老的策略都并非靶向的 ， 并且具有多效性 。 再者 ， 衰老在某些情况下（例如癌症、伤口愈合）对身体有益 。 还有 ， 在人体中一些涉及衰老生物过程 ， 因果关系难以判断 。
Q4
自噬是治疗病理性衰老以及与年龄相关疾病 ， 尤其是神经退行性疾病的热门方针 。 关于衰老和神经退行性疾病的自噬刺激策略的现状和未来展望是什么？
专家共识
启动自噬确实是另外一种较为流行的对抗衰老的方式 。 自噬是细胞用来消除受损或不需要的亚细胞成分的一种细胞清除过程 ， 它对细胞的自身平衡和延长寿命很重要 。
一些自噬过程具有选择性：例如如果目标是清除受损的线粒体（mitochondria） ， 这一选择性自噬称为“线粒体自噬”（mitophagy） 。 在大脑老化过程中 ， 自噬和有丝分裂都会减少 ， 其他组织也可能如此 。 因此 ， 在实验中 ， 自噬已被证实是治疗与年龄有关的疾病 ， 尤其是模型生物中的神经退行性疾病的有效策略 。
20年前 ， Rubinsztein实验室是世界上第一个展示自噬神经保护作用的实验室 。 在过去的几十年里 ， 随着我们对自噬机制的理解不断深入 ， 针对不同阶段的自噬（或其亚型 ， 如线粒体自噬）在抗衰老和治疗与年龄相关疾病方面取得了重大进展 。 一些例子在最近的《自然》杂志衰老特刊中一篇名为“能够提高衰老相关疾病的生物清理”一文中得到了强调 。
方教授
我的实验室正在研究衰老和阿尔茨海默病中线粒体自噬受损背后的分子机制 。 我们已经发现了可能导致衰老和阿尔茨海默病中线粒体自噬受损的不同机制 ， 并筛选出多个具有临床应用潜力的线粒体自噬诱导剂 ， 这些线粒体自噬诱导剂在老化和阿尔茨海默病的动物模型中有着延长寿命和保留记忆的能力 。
Bohr院士
用有线粒体自噬诱导作用的化合物刺激神经变性疾病的想法非常有希望 ， 目前有相关的临床试验正在进行中 。 NAD+补充剂能诱导线粒体自噬 ， 这是Evandro Fang在我的实验室（NIH）担任博士后阶段做出的重大发现 。 NAD+补充剂可以清除衰老细胞 ， 这是一种有希望成功的方法 ， 也因为NAD+补充剂的副作用很少或没有副作用 。 对于任何药物治疗 ， 不良反应并不少见 。 一些帮助我们发现具有改变细胞功能活性分子的策略 ， 以及使用各种基于实验室的方法排除具有毒性和特异性不好的分子的策略 ， 是帮助我们在进入临床阶段时减少不合适的候选药物的重要技术 。
Q5
抗衰老相关药物研发是否会因为新的靶点/生物机制发现而获得突破？
专家共识
【密码|安永 | 最是人间留不住？破译衰老密码，自噬机制成焦点】确实如此 。 所有主要的抗衰老策略都是“机制”驱动的 。 例如 ， 自噬机制的研究推动了新筛选策略的发展 ， 以筛选和研发自噬诱导剂 。
Bohr院士
目前的干预策略部分是基于已知的靶点或机制 。 同时一些最新的研究发现 ， 基于一些经典的机制也可以成为很好的干预目标 。 其中之一是识别外来DNA的cGAS-Sting系统 ， 该系统在阿尔茨海默病和帕金森病以及病毒感染中被激活 。 目前正在开发对抗这种细胞信号的干预手段 ， 这是基于当前已知信号通路进行干预的一个例子 。
Q6
如何看待AI在抗衰老药物研发的前景 ， 引入AI能够对抗衰老药物研发现阶段存在的问题带来哪些改变？
专家共识
鉴于时间、成本和合作共谋等挑战 ， 将人工智能（AI）和机理研究相结合以改进药物开发过程应运而生 。
Bohr院士
我对人工智能药物研究的知识有限 ， 但可以确定的是它有着巨大的前景 。
方教授
近日 ， 我组织了一项由多个机构参与的研究 ， 是利用人工智能和“湿实验室”验证（wet lab validation）来识别线粒体自噬诱导剂 。 在总共3200个化合物中 ， 我们能够利用人工智能识别出18个得分最高的化合物 ， 其中两种在细胞和小鼠中都被验证为有效的线粒体自噬诱导剂 ， 这项研究的人工智能部分也是与德睿智药的牛张明先生合作完成的 。 由此 ， 也让我们充分了解并意识到人工智能在抗衰老领域广泛应用的重要作用 。
牛张明
首先要说明的是 ， 我的主要背景并非生物学 。 “抗衰老药物”是个较大的范围 ， 有许多慢性疾病都与衰老相关 。 下面我叙述的内容仅涉及对神经退行性疾病（比如 ， ALS、帕金森、阿尔茨海默症）进行干预和治疗策略 。
方教授提到我们合作的一个研究成果发表在了Nature Biomedical Engineering期刊上 ， 通过机器学习大幅降低了化合物发现的成本和周期 。 除了提高效率之外 ， 我们更加关心和希望未来机器学习技术可以协助人类攻克一些业界难题 。 比如能否通过知识图谱更好的理解阿尔茨海默 ， ALS等疾病的生物学机理、Biomarker、和靶点通路 ， 以及协助科学家设计出更好的临床前及临床实验 。
Q7
目前学术界就AI驱动抗衰老药物研发的研究成果对相关产业有哪些建设性的理论指导？
专家共识
正如我们在回答第三个问题中提到的 ， 那些衰老的10个标志就是现有的主要指导方针 。 大多数抗衰老策略（如果不全是）仅针对这些特征中的一个或几个 。
Rubinsztein 院士
未来 ， 基于人工智能和计算方法来预测蛋白质结构、蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-药物相互作用等方法的进步将极大的推动人工智能驱动的药物发现领域的进展 。
牛张明
我同意David的看法 ， 并且希望一些新技术 ， 比如单细胞测序相关的AI图像识别技术及知识图谱（Knowledge Graph）等能够助推领域进展 。
Q8
随着学术界和产业界对抗衰老药物研发进程的不断推进 ， 我们是否能展望未来人类的身体质量和存活寿命可以得到极大的提高和延长？
专家共识
当然 。 我们强大的医疗保健系统、先进的医疗技术、人群健康的生活方式的推广 ， 以及使用可以延缓衰老的膳食补充剂或药物 ， 会让全球生活质量以及健康寿命进一步提高 ， 未来将一片光明 。
Rubinsztein 院士
关键目标是提高健康生活质量 。
Bohr院士
我认为可以延长健康寿命 ， 而不是真正延长寿命 。
写在最后
在进入细胞层面甚至分子层面的探索后 ， 抗衰老研究展现出令人兴奋的多样性和可能性 ， 无论是通过靶点还是分子机制进行药物设计 ， 还是利用人工智能驱动抗衰老药物更高效的研发 ， 都使我们看到人类在寻求自身意义的同时 ， 不断利用科技延展自身边界的努力 。
我们向为这一造福全人类的工作潜心钻研的科研团队致敬 ， 也希望透过我们的专业服务 ， 将更多志同道合的人联系在一起 ， 在这一伟大事业中留下各自力所能及的印记 。
参考文献：
· Dolgin, E. The biological clean-ups that could combat age-related disease. Nature 601, S15-S17 (2022).
· Wei X, Li M, Zheng Z, et al. Senescence in chronic wounds and potential targeted therapies. Burns Trauma. 2022;10:tkab045. Published 2022 Feb 17. doi:10.1093/burnst/tkab045
· Park SJ, Frake RA, Karabiyik C, et al. Vinexin contributes to autophagic decline in brain ageing across species [published online ahead of print, 2021 Nov 30]. Cell Death Differ. 2021;10.1038/s41418-021-00903-y. doi:10.1038/s41418-021-00903-y
· Fleming A, Bourdenx M, Fujimaki M, et al. The different autophagy degradation pathways and neurodegeneration [published online ahead of print, 2022 Jan 31]. Neuron. 2022;S0896-6273(22)00056-3. doi:10.1016/j.neuron.2022.01.017
· Ravikumar B, Duden R, Rubinsztein DC. Aggregate-prone proteins with polyglutamine and polyalanine expansions are degraded by autophagy. Hum Mol Genet. 2002;11(9):1107-1117. doi:10.1093/hmg/11.9.1107
· Webb JL, Ravikumar B, Atkins J, Skepper JN, Rubinsztein DC. Alpha-Synuclein is degraded by both autophagy and the proteasome. J Biol Chem. 2003;278(27):25009-25013. doi:10.1074/jbc.M300227200
· Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, et al. Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease. Nat Genet. 2004;36(6):585-595. doi:10.1038/ng1362
· Aman Y, Schmauck-Medina T, Hansen M, et al. Autophagy in healthy aging and disease. Nat Aging. 2021;1(8):634-650. doi:10.1038/s43587-021-00098-4
· Xie C, Zhuang XX, Niu Z, et al. Amelioration of Alzheimer's disease pathology by mitophagy inducers identified via machine learning and a cross-species workflow. Nat Biomed Eng. 2022;6(1):76-93. doi:10.1038/s41551-021-00819-5
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生命科学与医疗健康行业课题组
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