「案例」细胞疗法耐药后单用信迪利单抗，仅4个周期达完全缓解 _抗体

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近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现大大改善了肝细胞癌（HCC）患者的预后，如阿特珠单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗等。细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）是目前最常用的细胞免疫疗法，对多种癌细胞均有杀伤活性，并对肝细胞癌具有令人鼓舞的初步疗效。近期有研究报道， CIK联合抗PD-1抗体治疗可为转移性肾癌和非小细胞肺癌患者提供一种实用的治疗选择。
然而，肝细胞癌患者CIK进展后抗PD-1抗体治疗尚未见报道。探索新的治疗方法，实现肝癌治疗的个体化和精确化，可能是未来临床研究的思路。本文报道了两例肝细胞癌患者在双特异性抗体结合的CIK免疫治疗失败后，通过抗PD-1抗体治疗达到完全缓解（CR）。

痊愈后再复发，经PD-1治疗后达CR一名75岁的男性患者，既往有乙肝、冠心病、房颤病史， 2017年10月因腹胀入院。腹部MRI增强扫描显示肝脏多发肿物并部分融合，考虑HCC ， Child-Pugh分级A级（5分）。 HBV-DNA检测结果为6.25×10^5 IU/mL ，血清甲胎蛋白（AFP）水平正常，血清CA199为52.26 ng/mL 。
肝活检病理结果为肝内胆管癌（ICC），低分化， MUC-1阳性(+) 。最后，组织学证实为T2N0M0 II期原发性肝癌，代偿性乙型肝炎肝硬化，心律失常/房颤。
2017年11月和2018年1月，患者接受了经动脉化疗栓塞（TACE）治疗，期间他在瑞戈非尼治疗2个周期（6周）后引发严重房颤，并停药。
2018年3月，腹部CT示S6肝病灶残留活动性增加， S5肝病灶新活性，残留病灶变化不大，疗效评定为进展性疾病（SD）。随后，患者被纳入临床试验“晚期肝癌双特异性抗体激活CIK的II期随机对照临床研究”（NTC03146637），应用双特异性抗体偶联CIK细胞（MUC-1）治疗4个周期。
2018年8月19日， CA199复查正常，根据实体瘤应答评价标准（RECIST）或改良RECIST标准评价疗效为疾病稳定（SD）或部分应答（PR），肿瘤活性明显降低。
2018年10月，腹部MRI显示肝脏S5、S6病灶较术前明显增大，非靶点病灶持续坏死吸收。 AFP水平升高至245.3 ng/mL 。超声引导下微波消融和肝活检行肝S5和S6病变。
术后病理示原发性肝癌合并肝内胆管癌，中度分化。免疫组化结果显示GPC-3(+) ，肿瘤突变负荷（TML）为20.1 Muts/Mb（TMB-H），无其他显著突变。
手术后，肝脏病灶完全消融，但患者出现肝脓肿，经过抗炎引流治疗2个多月后痊愈，肿瘤完全坏死， AFP为177.1 ng/mL 。
2019年2月，腹部增强MRI显示原发性肝内胆管癌消失，右侧肝叶发现2个结节，考虑为活动灶， AFP水平再次升高至203 ng/mL，并继续给予患者5个周期的双特异性抗体偶联CIK（GPC-3）治疗。
2019年12月，肝脏病灶明显扩大，出现新病灶， AFP为4553 ng/mL ，疗效评定为疾病进展。
2019年12月19日，再次行肝活检，术后病理示肝细胞癌，中分化。基因检测显示没有显著的突变。该患者于2019年12月2日接受了TACE治疗，随后因COVID-19未接受复查和治疗。
2020年4月，腹部MRI显示肝内肿瘤进展明显， AFP水平为20550 ng/mL 。

图注：2019年2月至12月，双特异性抗体结合CIK治疗期间(A)右肺病变和(C)肿瘤标志物的变化。 (B)患者注射PD-1后评价疗效为CR ，(D) 2020年4月- 10月Biomarker曲线。
自2020年4月26日起，患者接受抗PD-1抗体治疗（替雷利珠单抗静脉注射200 mg ，每3周1次），共10个周期。
2020年7月16日，经过4个周期的治疗后，疗效评估为PR ， AFP水平降至8.7 ng/mL 。
2020年10月，疗效评估为CR 。此后，患者仍接受替雷利珠单抗治疗，耐受性较好。
CIK治疗后疾病进展， PD-1治疗后达CR一名65岁的女性患者，既往有高血压和II型糖尿病病史， 2016年7月在当地医院诊断为肝细胞癌，行射频消融术治疗。 2017年9月，前往上一级医院就诊，腹部增强MRI示多发活动性肝脏病变。 2017年9月12日行微波消融，直至病灶完全消失。
2018年9月，腹部增强MRI示肝脏多发新的活动性病灶， AFP为806.2 ng/mL Child-Pugh分级5分。
2018年9月11日，她接受了微波消融和肝活检，术后病理结果显示为中分化肝细胞癌。免疫组织化学显示 GPC-3 (+)、CK7 (-)、CK19 (-)、CD34 (血管+) 和 MUC-1 (-) 。最后，她被证实患有原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化、高血压、II型糖尿病。

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