3-1 形态学
早期高尔基染色根据细胞形态区分丘脑神经元并分为三种类型：
1、“Buschzell”的大型神经元 ， 它有许多短小的放射状树突和大量的棘状附属物 。
2、“Strahlenzell”的大型神经元呈星状辐射 ， 树突较少 ， 较短 ， 树突分支点附近有葡萄状的特征附属物 。
3、小中间神经元有很少的长而光滑的树突和短轴突 。 较大的兴奋性神经元投射到母核外的皮层 ， 缺乏局部连通性 ， 而较小的中间神经元只表现出局部连通性 。
随后的研究显示 ， 丘脑神经元之间存在进一步形态学差异以及输入-输出模式、生理和基因表达变化等 。
3-2 生理学
基于以上发现 ， 研究人员进一步观察丘脑核的电生理差异 。 虽然丘脑主细胞被认为在感觉核中具有相似的内在特性 ， 但它们的动作电位参数存在实质性的差异 。 来自三个运动相关丘脑核团（中央内侧核团（CM）、腹前核团（VA）和腹外侧核团（VL）)的全细胞记录显示 ， 电生理膜和突触特性沿CM到VA到VL核团的梯度变化 。
尽管之前的研究揭示了丘脑神经元的电生理异质性 ， 但这项研究发现 ， 丘脑核的单细胞生理特性沿着一个连续统存在 ， 而不是形成独特的、离散的轮廓（图3b） 。 然而 ， 这一观察结果的功能意义尚未揭示 。
该研究还将这些生理观察结果与分级转录谱（图3c）和形态学差异联系起来 ， 表明细胞形态学、末端树枝化、输入类型和电生理特性是表征丘脑细胞多样性的有效方法 。 关于丘脑主要神经元的基本内在特征 ， 它们的两种不同的放电模式（强直和爆裂）-这些模式中的异质性与躯体发育形态学差异存在关联 。
图3：丘脑神经元的多样性
3-3 神经递质和受体
神经递质及其受体的定位差异提示基因表达谱的变化可能是丘脑核团的一种组织原则 。 一组鉴定出四个转录因子基因 ， 它们在兴奋性丘脑核内差异表达 。 一组不同的基因被鉴定为抑制性丘脑核 。 因为这些候选基因可能反映了兴奋核或抑制核之间共享的不同亚群 ， 许多研究小组试图识别丘脑核和亚群特异性分子标记 。
基因表达的差异导致了丘脑核分类的核心-矩阵理论：单个核中的神经元核心以特定区域的方式投射到皮质的中间层 ， 并有助于基本感觉 ， 而每个核中的神经元矩阵投射到皮质的浅层 ， 覆盖广泛区域 ， 并参与感官体验不同方面的整合 。 丘脑核的这种核心-基质分类已被用于了解人类皮质中功能连接的整体模式 。
最近 ， 一个研究小组利用了艾伦大脑研究所的原位杂交数据库 ， 该数据库覆盖了大部分小鼠基因组 ， 并鉴定了丘脑复合体不同部位表达的基因 。 一组六个基因可以组合使用来定义大多数丘脑核 。 从概念上讲 ， 这项研究表明 ， 丘脑核可分为九组（图4） ， 且不同于经典的丘脑核组（图1） 。 然而 ， 在没有功能数据的情况下 ， 目前尚不清楚拟议的丘脑核群是否比经典的核群有所改善 。
虽然基因表达差异显然有助于确定假定的亚群体 ， 但冯国平教授团队认为 ， 将基因表达与形态学、连接性和生理学相结合的综合方法是确定亚群体和子网络的更好策略 。
图4：六个基因可以组合使用来定义丘脑核团
丘脑神经元的单细胞异质性
近来 ， 高通量scRNA-seq技术已经能够对复杂组织中的数万个单个细胞进行RNA分析 。 Drop-seq分析了大约89000个丘脑神经元 ， 主要发现了两种细胞类型：一种表达Rora（编码维甲酸相关孤儿受体-α） ， 另一种表达Gad2（编码谷氨酸脱羧酶2） 。
根据艾伦研究所的基因表达数据库中 ， Rora在大多数兴奋性丘脑神经元中表达 ， 而Gad2表达在已知的含有抑制性神经元的细胞核（TRN和LGN）中富集 。 这些神经元细胞类型可以进一步细分为11个假定的亚群（图5a） ， 这与小鼠丘脑亚群的历史观点非常不同 。
对于Rora和Gad2细胞类型 ， 基因表达谱确定了几个明显独特的神经元亚群 。 然而 ， 每种细胞类型中的大多数亚群被分组在一起（图5a） ， 表明某种程度的共享基因表达 。
基于投影的scRNA-seq根据皮质靶识别出不同的多核亚群 ， 这些亚群显示出跨核的基因表达梯度 ， 并表明不同丘脑核的边界包含独特的中间亚群 。
虽然这些中间亚群的功能含义尚不清楚 ， 但可能反映了丘脑核团及其亚群形成的发育过程 。 从视觉、躯体感觉和运动前脑区域逆行标记丘脑核团得到五个主要亚群(图5B) ， 且这与经典的丘脑核群(图1)不同 。
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