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【《自然》重磅：中国科学家破解二甲双胍作用机制】1957年 ， 当二甲双胍作为胰岛素的替代药物在法国率先上市、用于降低血糖时 ， 可能没有人想到 ， 这种当时并不起眼的药物 ， 在半个多世纪后的今天已经成为“明星”药物 。
作为天然产物山羊豆碱的衍生化合物 ， 二甲双胍不仅作为治疗2型糖尿病的一线药物广泛用于临床治疗 ， 而且能降低糖尿病人的体重、减少肝脏脂肪含量 ， 并降低糖尿病引起癌症的风险 。 在果蝇和小鼠实验中 ， 二甲双胍甚至还能延缓衰老、延长个体的寿命 。
图片来源：123RF
无数人已经从这种古老的药物中受益 ， 但对于科学家来说 ， 有一个关键问题却始终没有解开：二甲双胍的作用靶点是什么？换句话说 ， 我们知道二甲双胍有效 ， 但它究竟是如何起效的 ， 却并不清楚 。 对于二甲双胍的作用机制 ， 此前的研究提出了多种候选理论 。 其中 ， 参与调节代谢稳态的AMPK（即单磷酸腺苷激活的蛋白激酶）颇受关注 。 此前的研究发现 ， 糖尿病小鼠接受二甲双胍治疗后 ， 脂肪肝和动脉粥样硬化的症状开始衰退 ， 而AMPK磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶对上述过程是必不可少的 。 有证据表明 ， 二甲双胍通过抑制一类线粒体电子传递链复合物 ， 能够激活AMPK ， 进而发挥功效 。 不过 ， 二甲双胍到底通过什么靶点激活AMPK蛋白 ， 仍然是个未知数 。 现在 ， 这个“世纪之谜”终于迎来了答案 。 在一项发表于《自然》的研究中 ， 厦门大学林圣彩教授、张宸崧教授和邓贤明教授合作 ， 揭示了二甲双胍的作用靶点 ， 为进一步拓展其应用范围奠定了基础 。
在6年前的《细胞·代谢》杂志上 ， 由林圣彩教授团队领导的一项研究就提出 ， 二甲双胍可能通过溶酶体途径来激活AMPK蛋白 。 基于这项发现 ， 研究团队的下一个目标就是在这条途径的基础上 ， 找到具体作用靶点 。 为此 ， 作者合成了光敏性的二甲双胍化学探针——当二甲双胍分子与某个蛋白分子结合 ， 就能通过探针上的标签探测出来 。 通过这种方式 ， 研究团队从超过2000种候选蛋白中筛选出113个能与二甲双胍结合的蛋白 。 随后 ， 研究团队通过基因沉默依次抑制这113个蛋白的表达 ， 最终发现一个与众不同的蛋白——只有当早老素增强因子2（PEN2 ， 是γ-分泌酶的一个亚基）的表达被抑制时 ， 细胞对于二甲双胍的治疗变得不敏感 ， 这时二甲双胍无法激活AMPK 。 这一结果说明 ， 二甲双胍发挥作用时 ， 靶向的正是PEN2 。
▲二甲双胍与PEN2结合 ， 进而激活AMPK（图片来源：参考资料[1
）接下来 ， 研究团队基于这个新发现的靶点 ， 揭示了二甲双胍发挥功效的通路 。 如下图所示 ， 当二甲双胍与PEN2结合时 ， 后者可以与溶酶体质子泵v-ATPase的一个亚基（ATP6AP1）形成复合物 ， 而这样的结构导致v-ATPase受到抑制 ， 同时AMPK被激活 。
▲二甲双胍发挥作用的分子途径（图片来源：参考资料[1
）在随后的动物实验中 ， 研究团队进一步验证了上述机制 。 一旦敲除了Pen2基因 ， 或是通过引入突变使PEN2不与ATP6AP1结合时 ， AMPK被激活的程度都会下降 。 正常情况下 ， 二甲双胍会介导肝脏脂肪含量下降 。 但在小鼠实验中 ， 特异性敲除肝脏中的Pen2基因后 ， 降脂功能则会丧失 。 而特异性敲除小鼠肠道中的Pen2基因 ， 则会导致降血糖的能力受损 。 此外 ， 前文介绍到 ， 二甲双胍能延长线虫的寿命 。 但在线虫中敲除pen2后 ， 延寿的功效也随之丧失 。 通过这一系列实验设计 ， 这项研究首次清晰地在分子水平上展示了二甲双胍的作用途径 。 目前 ， 二甲双胍在发挥重要疗效的同时 ， 也会造成胃部不适等副作用 。 基于这种药物的作用机制 ， 未来的研究人员或许能开发出更加安全的新型替代药物 。 同时 ， 这种神奇的药物是否还存在其他靶点与作用途径 ， 也有待进一步研究 。 通过这些研究 ， 这种历史悠久的药物有望在21世纪迸发出更旺盛的生命力 。
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