近日 ， 国际精神疾病领域权威期刊《分子精神医学》（Molecular Psychiatry）刊发了陆军军医大学牛建钦/肖岚教授团队的一项关于精神分裂症致病机制的研究成果 。 该成果揭示了少突胶质前体细胞（OPC）中缺少外显子3的剪切体（DISC1-Δ3）表达在精神分裂症中的致病机制 ， 并提出Wif1为潜在的药物靶点 。
精神分裂症（Schizophrenia）是一种复杂的神经精神疾病 ， 症状包括幻觉、妄想与难以清晰思考等 。 在全球 ， 300人中就有1人为精神分裂症患者 。 其中 ， DISC1是较为明确的精神分裂症风险基因之一 。
【研究发现精神分裂症致病机制，或为药物提供新靶点】研究发现 ， DISC1的部分致病单核苷酸突变将导致DISC1的可变剪切增加 ， 其中DISC1-Δ3在精神分裂症病人中显著升高 ， 但其致病机制仍不清楚 。 功能上 ， DISC1除了可调控神经元功能 ， 也在胶质细胞中发挥重要作用 ， 如可调控少突胶质前体细胞的分化 。 RNA测序数据显示 ， DISC1在人与小鼠的OPC中高度表达 。
长期以来 ， OPC仅被认为是作为少突胶质细胞的前体 ， 进行髓鞘再生 。 不过 ， 上述课题组近期研究发现 ， 在神经精神疾病中 ， OPC存在独立于髓鞘之外的新作用 。 然而 ， OPC中DISC1可变剪切的作用以及在精神分裂症中是否参与了疾病的发生发展 ， 仍需进一步研究 。
鉴于此 ， 研究利用精神分裂症病人组织样本 ， 发现精神分裂症病人的不同脑区中OPC都呈现出异常的复杂形态 ， 并且这种OPC的异常形态在OPC中增强DISC1-Δ3表达的小鼠中得以复现 。
随后 ， 研究进一步证实 ， 这种DISC1-Δ3增强表达的异常OPC ， 而非少突胶质细胞或髓鞘化异常 ， 驱动了精神分裂症发生 。 OPC中DISC1-Δ3的表达促使了细胞内Wnt/β-catenin通路的过度激活 ， 导致下游Wif1的表达增强 。 Wif1作为Wnt配体的拮抗蛋白 ， 抑制神经元的非经典Wnt通路 ， 导致了兴奋性突触形成减少 ， 神经元兴奋性突出后电位幅度降低 。
“我们首先关注了精神分裂症病人中OPC的组织学变化 。 在病人的海马、皮层以及杏仁核样本中通过OPC标记物NG2染色可发现 ， 精神分裂症病人中OPC的数量没有发生变化 ， 然而OPC展现出更为复杂的形态 。 ”牛建钦说 。
为模拟病人脑中的病理改变 ， 研究人员构建了NG2-CreERT:DISC1-exon3-flox/+小鼠（以下简称DISC1-Δ3小鼠） ， 可在OPC中特异增强DISC1-Δ3的表达 。 在出生后第25天（P25）的免疫组化检测结果显示 ， DISC1-Δ3小鼠展现出与病人同样的OPC形态复杂化 ， 同时伴随髓鞘形成减少 。 值得注意的是 ， DISC1-Δ3小鼠同样展现出精神分裂症症状 ， 以及病人中类似的兴奋性突触形成减少 。
为阐明DISC1-Δ3 OPC如何影响神经元突触形成 ， 研究人员又对急性分离的OPC进行了RNA测序 。 结果显示 ， DISC1-Δ3 OPC中Wnt/β-catenin信号通路过度激活 ， 从而进一步解析了DISC1-Δ3通过GSK3β活性调控Wnt/β-catenin的分子机制 。 值得注意的是 ， 从精神分裂症病人样本中也可观察到 ， OPC特异的Wnt下游基因RNF43表达显著升高 ， 印证了精神分裂症中OPC的Wnt通路异常激活 。
研究人员进一步分析RNA测序数据发现 ， DISC1-Δ3 OPC中一系列分泌蛋白 ， 尤其Wnt/β-catenin信号通路下游的Wif1的表达升高 ， 并通过免疫荧光等一系列实验得到验证 。 同样的 ， 精神分裂症病人样本中Wif1免疫染色的信号也显著提高 。 Wif1可通过与Wnt配体结合 ， 阻止它们与受体的互作 ， 从而抑制细胞的Wnt下游通路激活 。
随后 ， 研究人员分离了DISC1-Δ3小鼠中海马神经元 ， 发现其中非经典Wnt信号通路受到了抑制 。 体外实验发现 ， Wif1处理的确可以抑制神经元的非经典Wnt通路 ， 伴随突触形成减少 。 进一步特异敲低或敲除了DISC1-Δ3小鼠OPC中Wif1 ， 研究人员发现可恢复DISC1-Δ3小鼠中海马的兴奋性突触形成并消除精神分裂症相关行为缺陷 。
牛建钦表示 ， 该研究发现DISC1-Δ3可变剪切体在OPC中的增强表达模拟了病人中的异常OPC形态 ， 并足以导致突触形成缺陷与精神分裂症症状 。 DISC1-Δ3导致OPC中Wnt/β-catenin的过度激活与下游Wif1过表达 ， 从而通过抑制神经元中非经典Wnt通路 ， 抑制突触形成 ， 为精神分裂症的治疗提供了新的理论基础与新靶点 。
陆军军医大学的博士生庾光丹、中山大学附属第七医院助理研究员苏一洵为论文共同第一作者 ， 曼彻斯特大学教授Alexei Verkhratsky、陆军军医大学教授肖岚与牛建钦（Lead Contact）为共同通讯作者 。
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