易坊好文馆

  1. 首页 > 玩科技 >

病毒|中科院微生物所施一：探索科研无人区，关注冰川冻土下古病毒

无人区 新冠 基础 结构 冰川 病毒 科研 微生物 新冠病毒 冻土 科学家 施一 nsp

从一名科学家的视角来看 ， 尽管新冠病毒造成了巨大的社会和经济影响 ， 但它并不是最可怕的病毒之一 。 施一的雄心在于向日益频繁的新发传染病主动出击 ， “我们尤其要去做通用疫苗、广谱药物的研发 ， 未来可能再次发生疫情 ， 我需要有相应的储备和应对 。 ”
在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员采访之前 ， 35岁的施一刚刚入选《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”2020年中国区榜单 。
施一是中科院微生物研究所最年轻的研究员之一 ， 30岁即晋升为研究员、博士生导师 。 其本科毕业于浙江大学生物科学专业 ， 2006年至2011年 ， 施一跟随现中国疾控中心主任、中科院院士高福在中科院微生物研究所进行硕博连读 。 博士毕业后 ， 施一曾作为助理研究员、副研究员在中国科学院北京生命科学研究院开展研究 ， 2016年回到中国科学院微生物研究所建立研究组 。
用施一的话来说 ， 从2011年博士毕业直至去年 ， 他的重心仍在基础研究 ， 但新冠疫情“刺激”了他 。
“从今年开始 ， 我才真正开始做一些产业化往下推的事情 。 ”“刺激”施一的是他感受到了一种远水救不了近火的紧迫感 ， “如果真要去治病救人 ， 不能光靠我的基础研究发现 ， 所以现在我更希望通过我前面的一些基础积累 ， 去做药物、去做疫苗 。 ”
“通过基础研究去挖掘新的靶点 ， 我们才有先机做到新药研发 ， 要不然你始终就是拾人牙慧 ， 相当于重复别人已有的概念和技术来做应用 ， 那么在创新性这一块是相对薄弱的 ， 需要更多的基础研究去推动 。 ”
在新冠病毒之前 ， H5N1、H7N9、埃博拉病毒、寨卡病毒都是施一的老对手 。 在过去的几年时间里 ， 施一及其团队揭示了H5N1和H7N9等禽流感病毒跨种传播的分子机制 ， 并系统地归纳和总结了流感病毒跨种间传播的结构基础和传播规律 ， 该成果与其它相关重要成果一起入选2013年度中国十大科技进展之一 。
施一还揭示了埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制 ， 发现抗病毒抑制剂设计的全新靶点 ， 首次从分子水平证实了第五种病毒膜融合激发机制的存在 ， 这是病毒学领域的一大突破 ， 并入选2016年度中国生命科学领域十大进展之一和中国科学院2016年度十二项重大科技成果“亮点”之一 。
在上述这些研究过程中 ， 施一整合了结构生物学、细胞生物学等研究方法 。 施一在接受采访时笑言 ， “经常有人问我跟施一公老师（编者注：著名结构生物学家、现西湖大学校长）是什么关系 ， 我只能说我们在一些研究技术上可能有相似性 ， 然后共同去研究一些生命学的本质现象 。 ”
谈及其科研追求 ， 施一对澎湃新闻采访人员表示 ， “原来做基础研究时想的是选择重大科学问题开展研究 ， 能够有重大发现 ， 并把我们的发现形成论文在顶刊上发表 ， 这是当时的追求 ， 现在我想的更多的是去追求实实在在地能拿到一些产品 ， 然后这些产品能够被社会所应用 。 ”施一同时强调 ， 只有当基础研究足够扎实的时候 ， 做产品才会成为一件“水到渠成的事情” 。

病毒|中科院微生物所施一：探索科研无人区，关注冰川冻土下古病毒
文章图片

【病毒|中科院微生物所施一：探索科研无人区，关注冰川冻土下古病毒】“每次暴发疫情都会紧张”
一场疫情扰动了整个2020年 ， 施一的2020年更是如此 。
尽管每隔几年就会换一种病毒重点研究 ， 但每次暴发疫情仍会给施一带来紧张感 ， “去年大年三十那一天本来是决定回老家 ， 然后临时把票给取消掉了 ， 从大年初一我们科学院就布局了攻关项目 ， 大家就去做相关的研究 。 ”
施一及其团队在这次疫情中主要从新冠病毒聚合酶入手 ， 从而去了解病毒特性 。 “我们发现 ， 新冠病毒的聚合酶活性是比 SARS病毒低的 ， 这个认识进一步支持了新冠病毒相对SARS病毒来说其实有一个弱化的特性 ， 这也使得它的传播会比较广 ， 因为不容易被察觉 ， 而感染SARS相对来说就有比较明显的表现 。 ”
此前的5月30日 ， 施一团队在国际学术期刊Cell Reports在线发表了题为“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究论文 ， 该研究描述了核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构 ， 该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成 。
冠状病毒的复制由其基因组中的开放阅读框1a（ORF1a）和ORF1ab编码的一组非结构蛋白（nsps）负责 ， 这些蛋白质组装成一个多亚基聚合酶复合体 ， 以介导病毒基因组的转录和复制 。 其中 ， nsp12是具有RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）活性的催化亚基 。
施一团队认为 ， 虽然nsp12本身能够以极低的效率进行聚合酶反应 ， 而nsp7和nsp8辅助因子的存在会显著促进其聚合酶活性 。 因此 ， 他们将nsp12-nsp7-nsp8亚复合体定义为介导冠状病毒RNA合成的最小核心组件 。
研究结果显示 ， 上述复合物结构与SARS-CoV中相对应的结构高度类似 ， 具有典型的RNA依赖的RNA聚合酶的保守基序 ， 并暗示了辅助因子激活的机制 。 生化研究则表明 ， 与SARS-CoV病毒相比 ， SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低 ， 单个亚基的热稳定性降低 ， 提示其具有更好的人适应性特征 。
值得注意的是 ， 由于宿主的免疫选择 ， 病毒的表面抗原蛋白易于发生“漂移” ， 与之相比 ， 病毒聚合酶发生突变的概率较小 ， 并且具有更高的进化稳定性 ， 显示出作为高效抗病毒药物靶标的巨大前景 。 施一等人认为 ， 了解SARS-CoV-2聚合酶复合物的结构和功能是开发新型治疗药物的必要前提 。
施一在接受采访时还着重提到 ， “我们也从聚合酶的角度来去分析了一些具体的进化细节 ， 新冠病毒应该是动物起源的 ， 而不是说是人为改造的 。 ”
在上述的论文中 ， 施一等人写道 ， 分子流行病学研究角度发现SARS-CoV和SARS-CoV-2可能都来源于蝙蝠 ， 而此前的流行病学动力学分析则显示 ， SARS-CoV并没有完全适应果子狸和人这些宿主 ， SARS-CoV-2却表现出在人群中高效的复制和传播 ， 并且迄今为止还没找到确切的中间动物宿主 ， 提示这两种病毒在进化上存在较大差异 。
另外 ， 相关研究发现 ， 人体体温要低于蝙蝠体温 ， 在飞行时蝙蝠体温可高达40摄氏度以上 。 施一等人此次研究发现 ， SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物亚基的热稳定性降低 ， 这暗示了SARS-CoV-2病毒可能经过长期进化 ， 已经比SARS-CoV病毒具有更好的人适应性特征 。
然而 ， 对于新冠病毒究竟从哪里来？施一认为这不是一个容易回答的问题 。 “实际上病毒溯源不仅仅简单的某方面研究 ， 它需要结合流行病学 ， 而流行病学证据是会湮灭在历史当中 ， 在某个阶段可能会存在一些生物学的样本证据 ， 过了半年或者更久之后 ， 这个证据就不可能再继续存在了 。 ”
除了新冠相关的科研工作 ， 施一在上半年还承担了一些科普工作 。 “包括集合了一批青年科学家们 ， 把相关的新冠知识告诉大众、避免恐慌 ， 能够让他们更好地了解新冠病毒 。”
新药研发不能“拾人牙慧”
施一还谈到 ， 其团队最近更多的工作则是围绕上述聚合酶来开发新的抗病毒药物 。 目前大家熟知的针对聚合酶的药物有瑞德西韦、法匹拉韦等 ， 但在此次疫情中它们的临床治疗效果还有待改善 。
“我们最近靶向新冠聚合酶的辅因子结合靶点开展药物筛选 ， 发现有一些多肽药物在细胞水平表现出不错的抗病毒效果 ， 所以我们想继续推动这种新型的广谱性抗病毒药物的研发 。 ”施一对澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员表示 ， “广谱药物的研发需要考虑有效性和安全性之间的平衡 ， 之所以现在广谱药它有存在安全性的问题 ， 是因为从它的靶点选择来讲相对特异性低 ， 容易产生副作用 。 ”
施一认为 ， 科学家需要突破现有的靶点概念去找到病毒相对特异又保守的靶点 ， 去做相应的药物研发 ， 获得有效性、安全性、广谱性都兼具的药物 。
今年以来 ， 施一希望和产业界发生更为密切的联系 ， 用他自己的话说 ， 这多少和疫情的“刺激”有关 。 “从今年开始 ， 我才真正做一些产业化往下推的事情 ， 以前都是在做一些基础发现 ， 是以基础研究的论文形式为主 ， 今年也是受到新冠疫情的刺激 。 ”
施一回忆 ， “在上半年的时候 ， 我就发现你要实际去救这些病人的话 ， 你不是靠你的基础研究发现 ， 相当于远水救不了近火 ， 有这么一种急迫感 。 ”他尤其想要做的是广谱药物和通用疫苗的研发 ， “就是为了未来可能再次发生疫情 ， 我们要做出相应的前瞻性储备和应对 。 ”
在这个过程当中 ， 施一认为必然要把企业纳入进来 ， 这样才能够更好落地 。 “今年的新冠疫情 ， 使得我们意识到科研单位必须跟企业紧密联合 。 ”施一以此次的一些疫苗和抗体开发举例 ， “前期跟公司就是有合作的 ， 所以说这一次在新冠当中 ， 我们能够比较快地推进 。 ”
在科研工作之余 ， 施一还担任中国科学院青年促进会理事长、中国青年科技工作者协会理事 。 基于这些职责 ， 他提到未来还想推动青年科学家和青年企业家之间的对话 ， “现在也在推动系列的活动 ， 让青年科学家去了解在市场、企业界有什么样的实际需求；青年科学家也去展示我们能做什么样的科学研究 ， 我们有什么样的科学能力去帮助解决企业的实际需求 。 ”
对药物研发这样的医学领域来说 ， 施一认为这样的交流不仅限于青年科学家和青年企业家之间 ， 还需要纳入医院和医生 ， “这三方之间必须形成一个密切的交流和配合 ， 未来才能够更好地去应对我们所面临的问题 。 ”
当然推向产业化的基础更是多年来基础研究积累后的“水到渠成” 。 “其实我前面的时间都以基础研究为主 ， 那时候主要是去挖掘一些可能的药物靶点 。 ”
新药发现到底怎么做？在施一看来 ， 关键的一点就是通过基础研究 ， “通过基础研究去挖掘新的靶点 ， 我们才有先机做到新药研发 ， 要不然你始终就是拾人牙慧 ， 相当于重复别人已有的概念和技术来做应用 ， 那么在创新性这一块是相对薄弱的 ， 需要更多的基础研究去推动 。 ”
施一在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员采访时还谈到其对新冠疫苗的一些观点 。 “今年疫苗的推动其实是非常快的 ， 比我们正常的疫苗推进得快了很多 ， 我们所担心的就是它的一个安全性 ， 会不会引来一些副作用？”
他提到的一点即为广泛讨论的抗体依赖增强作用（ADE） 。 ADE表现为在疫苗免疫一段时间后 ， 病毒再次感染人体时病毒的复制不会被抑制反而会被促进 ， 意味着一部分人在接种了疫苗之后 ， 其自身产生的一些非保护性抗体会导致疾病的加重 。 在SARS时期 ， 科学家曾在猴子身上做过SARS病毒疫苗测试 ， 结果是存在ADE现象 ， 但后来因为疫情的终止而中断了相关疫苗的研发 。
施一谈到 ， 针对新冠病毒的疫苗研发也有这方面的思考 ， 而截至目前科学界也无法完全排除新冠疫苗会产生ADE的可能性 。 “我们还没法判断 ， 因为ADE的发生是你打完疫苗过了一年左右的时间 ， 当你的保护性抗体水平下降的时候才可能会产生的一个效应 ， 那么现在我们的疫苗都还没有到这个时间 ， 所以我们现在还没法去评估它是不是会产生ADE副作用 。 ”
施一强调 ， “我们没法等待太多 ， 因为现在很多国家已经隔离了很长一段时间了 ， 国与国之间的交流基本也是断的 。 ”从这一角度考虑 ， 他认为还是要推动一些疫苗具体往下走 ， 如果未来保护性抗体水平发生下降 ， 我们可以通过再次接种疫苗来加强免疫保护 。
未来新冠疫苗仍需要长期追踪 。 “疫苗的保护性能够持续多长时间 ， 这个是我们需要持续跟踪的 。 当疫苗接种完以后 ， 在一年或者是更长时间里头 ， 它有没有可能会产生副作用 ， 这也是我们需要思考的 。 ”施一表示 。
针对目前多条路线下的在研疫苗 ， 施一认为各有优缺点 ， 没法去直接评判哪种疫苗最为合适 。 “只能说哪一款疫苗最合适我们国家 ， 我们就往下推 。 这里面不仅考虑它的有效性和安全性 ， 甚至还要考虑它的可及性、生产能力等 。 ”
踏入科研“无人区”：探索冰川冻土的古病毒
施一的研究也不全在“热门”领域 ， 他向澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员介绍了他今年以来对一块相对“冷门”的领域产生兴趣 。
“未来我还会研究更多的病毒 ， 不局限于现在这种新发突发的病毒 。 ”他提到目前其更关注的是古病毒 。 值得注意的是 ， 近年来伴随着气候变化的一个现象是北极地区永久冻土的融化 ， 而越来越多的科学家开始担忧 ， 这会让病毒的潘多拉盒子打开 。
“现在气候发生变化、全球生态发生变化 ， 其实在冰川和冻土这些极端环境里 ， 它往往埋藏着一些史前的病原微生物 ， 我们现在需要花比较大的力气去了解这些病原微生物 ， 包括病毒在内 ， 去了解它的基本特性 ， 做好前瞻性的防御 。 ”
这项研究需要和地质地理学家、古生物学家等跨学科交叉合作 。 谈及未来的计划 ， 施一提到首先我们主要聚焦于采集样本进行分析 ， “然后我们再去根据样本的信息去做一些实验室的判断 ， 它到底是不是具备致病特性和传播可能性 。 ”
施一在接受采访时坦言 ， 其本人并不排斥站在聚光灯下 ， “适当的曝光能够使个人获得更多的关注和支持 。 ”但他强调 ， 科学的本质是需要静下心来潜心研究 ， “科学家们更需要在某个领域自己去深耕 ， 能够坐得住‘冷板凳’ ， 而且更多的是去探索一些‘无人区’ 。 ”
探索冰川冻土的古病毒 ， 目前对施一而言就是一片“无人区” 。
“它不见得能够在短期内产生很大的影响 ， 但是我觉得需要有人去做这件事情 ， 你要前瞻性地去做这件事 ， 去深耕‘无人区’ ， 把它做成我们所了解的一个领域 。 ”
35岁的施一尚属于青年科学家阵列 ， 青年科学家眼下的环境如何？施一认为 ， “总体而言 ， 国家现在非常重视青年科学家 ， 给予青年科学家更多的机会 ， 但在这个过程当中难免会出现一些可能不是完全公平的情况 ， 但总的来说是往好的方向在发展 。 ”
在他看来 ， 积极主动做事情是解决问题的关键 ， “我的成长过程当中 ， 得益于诸多前辈科学家的指导和影响 。 当然你不能祈求整个世界都给你一个非常公平、非常友好的环境 ， 逆境可能更能锻炼你的能力 ， 你通过自己的努力去改变现在自己的困境 ， 让它变成顺境 。 ”施一认为这是青年科学家更需要培养的一种能力 。 ”
(本文来自澎湃新闻 ， 更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)

    推荐阅读


    上一篇：应用|我要看看 谁敢把“鸟”写成“乌”

    下一篇：新发展|碧桂园研发机器人说明了什么