该研究表明 ， CCR5 除了作为 HIV-1 病毒入侵人体细胞的受体 ， 还发挥着抑制记忆和突触连接的作用 。 在小鼠中敲除 CCR5 基因 ， 不仅能让小鼠变得更聪明 ， 还能改善中风后的大脑恢复 。
此外 ， 在一个大型中风患者临床队列中 ， 研究团队发现 ， 那些携带 CCR5-Δ32 天然突变的人 ， 在中风后表现出更强的神经和认知功能恢复 。 这表明 CCR5 是中风及创伤性脑损伤后神经修复的治疗靶点 ， 也是首个被发现的与人类中风后恢复增强有关的基因 。
最新发现
2022年5月25日 ， 加州大学洛杉矶分校的 Alcino Silva 团队在Nature发表了题为：CCR5 closes the temporal window for memory linking的研究论文【6】 。
该研究表明 ， 与年龄相关的 CCR5 及其配体 CCL5 在神经元中的表达增加会导致老年小鼠的记忆连接受损 。 而通过基因编辑敲除 CCR5 基因 ， 或口服 FDA 批准的艾滋病药物 CCR5 抑制剂马拉维若（Maraviroc） ， 都能够逆转老年小鼠的记忆连接受损 。
这项研究揭示了记忆连接背后的分子机制 ， 并提出了增强老年个体记忆 ， 以及对痴呆症进行早期干预的新方法 。
我们的大脑很少记录单一的记忆 ， 而是将这些记忆组团打包 ， 以便在回忆一个重要的记忆时会触发对其他相关记忆的回忆 ， 即记忆唤起（memory recall） 。 然而 ， 随着年龄的增长 ， 我们的大脑逐渐失去了连接相关记忆的能力 。
细胞的表面布满了各种受体蛋白 ， 生物大分子要想进入细胞 ， 首先要和与其匹配的受体结合 ， 这些受体就像门把手一样提供了进入细胞内部的通道 。 对于导致人类患上艾滋病的 HIV-1 病毒而言 ， 就需要与 CCR5 受体结合才能入侵人体细胞 。 如果细胞上没有 CCR5 受体 ， 那么 HIV-1 病毒也就无法入侵和感染 。
早在2016年 ， Alcino Silva 团队在 eLife 期刊发表论文 ， 发现 CCR5 的表达会抑制记忆唤起 ， 这也揭示了艾滋病患者出现的认知缺陷可能是由于 HIV 病毒过度激活 CCR5 所导致的 。
在这项最新研究中 ， Alcino Silva 团队发现 ， 增加中年小鼠大脑中 CCR5 基因的表达会干扰记忆联系 ， 而敲除 CCR5 基因的小鼠能够将正常老鼠无法连接的记忆联系起来 。
研究团队进一步尝试了药物干预 ， 他们选择了辉瑞公司开发艾滋病治疗药物马拉维若（Maraviroc） ， 该药物已于2007年获得 FDA 批准上市 。 实验结果显示 ， 口服马拉维若（Maraviroc）后 ， 小鼠大脑细胞中的 CCR5 被成功抑制 。 与敲除 CCR5 基因相同 ， 口服马拉维若（Maraviroc）后的老年小鼠的记忆连接得到增强 。
这些发现表明 ， 马拉维若（Maraviroc）可以帮助恢复年龄相关的记忆丧失 ， 以及逆转 HIV 感染引起的认知缺陷 。
通讯作者 Alcino Silva 表示 ， 这项研究揭示了记忆是如何下降和丧失的 ， 为减缓记忆丧失提供了可能 。 下一步将组织一项临床试验 ， 在人类中测试马拉维若（Maraviroc）对早期记忆丧失的影响 。
共同通讯作者：Alcino Silva（左） ， Miou Zhou（右）
这项研究还引出了另外一个问题 ， 人类为什么会需要 CCR5 基因来干扰自己记忆连接的能力呢？
Alcino Silva表示 ， 如果我们总是能记住一切事情 ， 那么生活将无法继续 ， CCR5 或许就是大脑用来过滤掉不太重要的细节的过滤器 ， 从而让我们去连接更有意义的记忆和体验 。
相关阅读2019年9月11日 ， 北京大学邓宏魁、解放军总医院第五医学中心陈虎、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊合作 ， 在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia的研究论文【7】 。
这项临床试验 ， 利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术 ， 在人成体造血干细胞上进行 CCR5 基因编辑 ， 实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建 。 然后对一个患艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性进行治疗 。 治疗后病人的急性淋巴白血病达到形态上的完全缓解 ， 病人的 T 细胞呈现一定程度上对 HIV 病毒的抵抗能力 ， 但效率较低 ， 未发现脱靶效应和副作用 。 这项基因编辑是在成体造血干细胞上进行的 ， 因此并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响 。 该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的安全性 ， 将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展 。 【Nature：抑制CCR5基因不仅能防治艾滋病，还能强化大脑，增强记忆】
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