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IT|真实世界研究报告：疫苗“混接”或为更优解

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随着新冠病毒持续变异，传染力大幅增强，全球多地新一轮疫情爆发后，有关疫苗接种选择的争论再次升温 。其中，焦点性很强的一个议题是“是否要采用不同技术路线的疫苗进行加强接种” 。2022年5月2日，北京大学谢晓亮组在bioRxiv上传了一篇评估3种新的Omicron亚型BA.2.12.1，BA.4和BA.5的免疫逃逸文章 。
数据很翔实，这项研究尤其关注了国人应用最为广泛的灭活病毒疫苗全程接种为基础的加强/感染后免疫应答；面对快速进化的突变株，优化接种策略势在必行 。
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目前较为常见的疫苗，有科兴疫苗（灭活）、复必泰疫苗（mRNA）等，近期香港大学公布了针对BNT162b2（复必泰）和CoronaVac（科兴）疫苗的多项实验数据 。
在青少年（11到17岁）群体中，就体液免疫应答而言，2针mRNA疫苗的诱导效果高于2针灭活疫苗，比如S特异性IgG的对比数据是(GM OD450 0.54 vs 1.21；GMR 0.44, 95% CI 0.40-0.49) 。
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细胞免疫原应答上，CC组（灭活疫苗接种者）S 特异性IL-2+ CD4+T 细胞应答低于BB组（mRNA疫苗接种者）((0.015% vs 0.032%; GMR 0.45, 95% CI 0.28-0.72)) 。
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此外，基于青少年NAb与VE间的关系推断疫苗预防有症状感染VE得出数据：2剂mRNA疫苗=93%; 2剂灭活疫苗=50%; 1剂mRNA疫苗=59% 。可以看出，无论是1剂mRNA疫苗，还是2剂mRNA，保护力都要高于2剂灭活疫苗 。
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该研究还得出以下结论：第一，mRNA疫苗基础免疫程序诱导的S蛋白相关的各项抗体指标均高于2剂灭活疫苗；第二，2种疫苗完成基础2剂接种都能诱导较强的T细胞应答，其中mRNA疫苗诱导S特异性IL-2+ CD4+T细胞应答显著高于灭活疫苗 。
在变异株免疫应答随时间变化的研究中，mRNA疫苗与灭活疫苗的表现也存在较大差距 。就体液免疫来说，得出以下研究数据 。
第一，mRNA疫苗组100% 疫苗接种者诱导了抗S蛋白lgG和抗RBD IgG，灭活疫苗组仅有85.7% 。
第二，假病毒中和抗体反应发现，mRNA疫苗接种者血清对野生型的NAbTs比灭活疫苗接种者高 19 倍（图1b） 。
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而在细胞免疫维度，mRNA疫苗组产生针对VOCs的交叉NAb显著强于灭活疫苗组，前者中和抗体是后者的2.7-16倍（图2a） 。
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与港大类似，香港中文大学在对两种疫苗的免疫原性进行比较研究后得出以下实验数据 。
第一，中和抗体检测 --替代病毒中和试验（sVNT）中，mRNA疫苗组数据是93.63%±7.92%，显著高于灭活疫苗组数据52.11%±22.06%（p < 0.0001） 。
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第二，在活病毒中和试验，空斑减数中和试验PRNT中，mRNA疫苗诱导的中和滴度GMT:251.60，为灭活疫苗的PRNT50（69.45）的3.6倍（图C）；mRNA疫苗诱导的中和滴度GMT:98.91，为灭活疫苗的PRN90（16.57）的6倍（图D） 。
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综上，在免疫原性方面，mRNA疫苗较灭活疫苗存在明显优势 。
不同真实世界的研究结论
通过香港大学和香港中文大学的研究数据，我们基本看清灭活疫苗与mRNA疫苗的有效率差别，那么这里就引申出一个比较严肃的问题：在面对Omicron或者未来其他传播力更强的病毒变种时，我们应该采用何种疫苗来进行免疫加强？
先看香港疫情的研究数据 。对于轻度和中度疾病的保护效果，数据显示，mRNA疫苗与灭活疫苗的第三针同源加强，前者预防力为71.5%，后者预防力为42.3%，均有一定保护作用，但mRNA疫苗保护能力明显强于灭活疫苗 。
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再看巴西的研究数据 。在防住院或死亡方面，灭活疫苗的同源加强一定程度上可以提高保护率，但是随着时间的增加，衰减速度也很快，3个月以上rVE 14.8% (95% CI 5.4 to 23.2)；而在防症状方面，灭活疫苗的同源加强几乎没有提升，加强接种后8-59天rVE 4.0% ( 95% CI 0.2 to 7.6) 。
如果采用mRNA疫苗异源加强，在防住院或死亡方面，保护率显著提高，至少维持三个月，3个月以上rVE 66.9% (95% CI 64.7 to 69.0) 。
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最后看新加坡的研究数据 。在预防新冠病毒感染的有效性方面，mRNA-1273（Moderna疫苗）校正后相对风险（adjusted IRR）为0.84 (95% CI 0.82 -0.86)，CoronaVac（科兴疫苗）为2.37(95% CI 2.29 - 2.46)，BBIBP-CorV（国药疫苗）为1.62(95% CI 1.43 -1.85) 。
而在预防重症COVID-19的有效性方面，mRNA-1273为0.42(95% CI 0.25 -0.70)，CoronaVac为4.59 (95% CI 3.25 -6.48)，BBIBP-CorV为1.58 (95% CI 0.63-3.97) 。可以看出，在预防新冠感染和重症有效性上，灭活疫苗明显弱于mRNA疫苗 。
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异源加强是最优选项
通过大量研究和真实世界的数据，我们已经看出灭活疫苗和mRNA疫苗在不同情况下的保护力 。面对毒性越来越强的变种，当务之急就是寻找最适合、最可靠的疫苗接种方案 。或者说，在现有的疫苗接种方案上，进行有针对性地调整 。
前面报告里mRNA疫苗与灭活疫苗的有效性数据对比，其实已经提供了一个科学的、可行的疫苗优化方案，那就是接种异源疫苗，或者说，接种更强力的疫苗 。
对于加强针接种异源疫苗后的抗感染能力，真实世界亦有大规模研究数据可以佐证 。最近智利在《柳叶刀·全球健康》期刊上发表一篇研究报告，披露了同源加强疫苗和异源加强疫苗的有效性数据 。
此次研究基于约1117万个体，其中约412万完成了两针灭活疫苗以及一针加强疫苗，在接种第三针的人群中，有约192万接种阿斯利康，约202万接种mRNA，约19万依然接种灭活 。
最终得出的有效性数据是，在预防有症状COVID-19感染方面，灭活、mRNA、阿斯利康作为加强针的有效性分别为78.8%（95% CI 76.8–80.6）、96.5%（95% CI 96.2–96.7）、93.2%（95% CI 92.9–93.6） 。
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因此，使用保护力更强的异源疫苗作为加强针接种，是目前以及未来面对变种病毒时更可靠的一个疫苗接种方案 。
不久前中疾控相关专家也指出，有研究数据显示，异源接种加强免疫的抗体滴度增加幅度要比同源接种加强免疫更高 。
更值得深思的是，根据港大公布的疫苗组合有效率数据显示，按照国内目前大概率接种2针科兴和3针科兴疫苗组合，对于奥密克戎变异株而言，在接种180天以后两针科兴的有效率只有1%，而三针科兴的有效率，也仅有8% 。
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而巴西的真实世界数据也显示，2剂CoronaVac预防Omicron的有效性显著降低 。2剂科兴接种180天后预防奥密克戎有症状感染的有效性仅为8.1%，预防奥密克戎重症/病死的有效性为57.0% 。
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【IT|真实世界研究报告：疫苗“混接”或为更优解】从4月底最新数据来看，我国加强疫苗接种覆盖率约53%，仍有较大的提升空间 。面对Omicron及未来的未知病毒变种，目前的相关研究进展还在继续，在文章开头提到的北京大学谢晓亮组研究发现，接种灭活病毒疫苗后再发生突破性感染BA.1主要诱导针对原始野生型和BA.1的免疫召回反应，而产生的中和抗体主要针对原始野生型和BA.1 。疫苗接种及BA.1感染者血清则不能有效中和部分毒株，且对原始野生型和其他突变株缺乏中和活性 。或许，这也从另一个维度证明了，三针灭活疫苗，早已不是最优解 。

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