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技术|当蛋白质组遇上AI，加速的是什么

■采访人员 温才妃
一个普通人做一次血液全蛋白质组的质谱检测 ， 能获得哪些有意义或有趣的信息？谁会成为蛋白组领域的23andMe（DNA鉴定公司）？
去年7月 ， 当人类蛋白质组98.5%的蛋白质结构被AlphaFold算法破译时 ， 就有不少网友在知乎提出了这一问题 。 还有一些投资者干脆直接询问上市公司 ， 是否有涉及人工智能（AI）在生命科学领域的发展计划和技术储备 。
虽然蛋白质组学研究并非新鲜概念 ， 但随着AI技术的突破 ， 蛋白质组学相关应用开发与市场化正在快速发酵 。
今年年初 ， 人工智能蛋白质组诊断服务提供商西湖欧米（杭州）生物科技有限公司宣布完成数亿元Pre-A轮融资 。 他们开发的用于甲状腺结节诊断的临床实验室自建项目（LDT）产品 ， 也问世在即 。
蛋白质组学+AI ， 会不会是下一个市场焦点？
新算法重塑蛋白质组学
有人调侃 ， 蛋白质组学概念之所以在二级市场遇冷 ， 首要原因是人们并不清楚它究竟是什么 。
但其实 ， 它是开启精准医疗的钥匙 。
电影《我不是药神》中的神药“格列卫” ， 其靶点就是一个融合蛋白 ， 通过药物小分子抑制融合蛋白 ， 最终控制慢性髓性白血病的发展 。 换句话说 ， 谁更“懂”蛋白质 ， 谁就能找到那把破解重大疾病、研发新药的钥匙 。
然而 ， “传统的蛋白质组学分析技术和方法 ， 并不完全适合用来研究蛋白质系统 ， 所缺乏的是对蛋白质进行定量数据积累的过程 ， 而且没有一个合适的算法 。 ”西湖大学特聘研究员、西湖欧米创始人郭天南说 。
AlphaFold的出现让科学界看到了曙光 。
2021年7月 ， 人工智能公司DeepMind和欧洲生物信息研究所合作 ， 发布由AlphaFold预测的蛋白结构数据库 ， 完成了人类蛋白质组98.5%的蛋白质结构预测 。 这被认为是本世纪最重要的科学突破之一 。
随后 ， DeepMind在《自然》公布了AlphaFold2的源代码 。 AlphaFold2可在几分钟内破译一般蛋白质的三维结构 ， 还能预测一个由2180个氨基酸相连的大蛋白质结构 。
“在Alphafold2之前 ， AI技术一直没有真正进入微观的生命世界 。 但实际上 ， AI技术之于微观生命世界不仅是一个必要条件 ， 也是一个充分条件 。 ”郭天南说 。
如果没有AI技术 ， 人类的理解力不可能弄清如此多的蛋白质动态 ， 因为它实在太复杂了 。 “基因相对稳定 ， 一个人一辈子做一次基因测序就够了 ， 但蛋白质无时无刻不在发生变化 ， 一场感冒都会改变很多细胞、蛋白质 。 而精准医学就是根据病人当前的情况 ， 给他提供最合适的诊断和治疗方法 。 有了蛋白质组学+AI ， 精准医学将会提高到另一个层面 。 ”郭天南说 。
AI助力催生精准医疗
十几年前 ， 郭天南在武汉协和医院血液科学习、工作 。 他清楚地记得 ， 一盒格列卫30多万元 ， 科室把它买下来 ， 一颗一颗卖给病人 。 后来 ， 他远赴瑞士苏黎世联邦理工学院 ， 师从蛋白质组学领域的开拓者之一Ruedi Aebersold 。
2017年归国后 ， 他把高通量质谱技术带到了西湖大学实验室 。 简而言之 ， 这项技术就是给数以万计的蛋白质“测体重” ， 通过精确到小数点后30位 ， 去辨别A君、B君 。 要知道在微观世界 ， 蛋白质始终处于变化之中 ， 尚无任何技术可以通过分子表面特征去做识别 。 而高通量质谱技术则可以给蛋白质的运动“拍电影” ， 当药物进入细胞后 ， 记录蛋白质变化所产生的大数据 。
“质谱用于记录分子量 ， 高通量则要求快 ， 从中推断出它是什么样的蛋白质、有多少量 。 ”郭天南告诉《中国科学报》 。
精准医疗主要涉及诊断与治疗两方面 ， 西湖欧米在这两方面均有布局 。
甲状腺结节是人群中的高发病 ， 有30%的甲状腺结节无法识别恶性、良性 ， 很多病人在心理压力之下挨了不必要的一刀 ， 而失去甲状腺的病人须终身服药 。 西湖欧米将蛋白质组结合AI技术开发出的LDT产品 ， 能够让这30%的病人中的绝大部分避免挨刀 。
郭天南还有一个“小目标” ， 就是通过研发成本降至1/10的LDT产品 ， 让其成为物美价廉的诊断方法 。
而更让科学家与市场兴奋的是 ， AI也赋予制药更多想象空间 。 与国内不同 ， 国外制药公司非常重视开发新的药物靶点 ， 目前已发现的药物靶点约有500个 ， 而约40%的药物是以G蛋白偶联受体为靶点发现和设计的 。
在AI制药中 ， 高通量质谱技术是公认的实际使用中最有效的测量选择 。 在郭天南看来 ， 至少可以在两方面入手：产生与制药相关的蛋白质数据 ， 联合AI模型 ， 建立比药物筛选更有效的新方法 ， 促进新药研发；建立一个基于蛋白质、大数据和AI技术的新药物生产与质控流程 ， 找到最佳药物生产方法 。
目前 ， 他正在同多个国际制药公司合作开发药物靶点 ， 并配合医院、药厂开展相关制药工作 。
想象空间可能更大
对比二级市场尚未“显山露水” ， 近年来 ， 蛋白质组学在一级市场迎来了它的“小阳春” 。
2020年 ， 蛋白质工程服务商拜谱生物宣布完成千万级Pre-A轮融资；蛋白质组学技术服务及产品销售商中科新生命宣布完成2亿元A轮融资；蛋白质组学技术开发及应用商景杰生物宣布完成5.3亿元人民币的B轮融资 。
郭天南所在的西湖欧米于1月13日宣布完成数亿元Pre-A轮融资 。 该轮融资由倚锋资本和高瓴创投共同领投 ， 高榕资本、幂方资本和西湖科创投跟投 。 去年西湖欧米已完成了天使轮和天使+轮融资 。
如今 ， 蛋白质组学方法被应用于肾癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等癌症的临床研究和诊治 。 科学家们纷纷表示 ， 蛋白质组学驱动的精准医学（PDPM）新时代已经到来 。
高榕资本执行董事乐贝林告诉《中国科学报》 ， 用蛋白质做诊断、药物抗体开发以及蛋白原料的公司此前受到资本青睐 ， 它们分别代表了蛋白质在终端及原料中间体的应用 。 与此同时 ， 布局蛋白质产业上游端 ， 比如全新发现的大数据端蛋白质组 ， 近年来也备受关注 。
“以往 ， 蛋白质组在样本大小、类型以及单位样本所产生的数据量上有所限制 。 因此 ， 我们更青睐在基础数据方法学上有创新和独到的技术 ， 并能产生高质量数据的公司 。 ”乐贝林说 。
掌握基础方法学最核心的技术 ， 可实现极小微量样本蛋白质组的分析 ， 拥有多样化的临床样本处理能力、独到的数据分析解读能力 ， 以及医学背景出身的郭天南是公司很好的“翻译官”……这些都是西湖欧米被资本方看中的原因 。
从人类基因组计划启动到最近十年 ， 境内外涌现了一批上市公司 ， 如华大基因、肿瘤NGS公司GRAIL、蛋白质组学公司SEER 。 “蛋白质组学理论上可以复制基因组在诊断上的路线 ， 甚至走得更加深入 。 进一步看 ， 蛋白质组学的应用从诊断迈向治疗 ， 想象空间可能更大 。 ”乐贝林说 ， 这也是对郭天南在该阶段尝试AI制药的信心和期待所在 。
能否步入深水区 ， 发现有代表性的药物靶点 ， 并把它做成全新的药物 ， 是科学家孜孜以求的目标 。 如中国科学院院士、军事医学科学院院长贺福初在肝癌方向发现了很好的靶点 ， 并在靶点上进行了药物筛选 。 “下一步 ， 蛋白质组学的技术积累能否在药物的创新性研发上有所突破 ， 我们拭目以待 。 ”乐贝林说 。
如果将视野再拓展一些 ， 除了重大疾病之外 ， 蛋白质与生活中的慢病、代谢类疾病也有紧密关系 。 与蛋白质组学相结合的药物、食品、保健品等终端产品 ， 均未来可期 。
【技术|当蛋白质组遇上AI，加速的是什么】《中国科学报》 (2022-03-14 第4版 科创)

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