从降糖药领域的奠基人和创新者礼来公司（LLY）的销售情况来看 ， 2010-2020年礼来公司降糖药的总销售额从40亿美金激增至120亿美金 ， 其中GLP-1度拉糖肽为目前最畅销降糖药 ， 2020年销售额超过50亿美金 。 后续礼来公司也在GLP-1领域开发有望成为下一个“降糖药王者” 的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Tirzepatide ， 其关键性临床试验也在心血管安全、降糖和减重方面下足了功夫 。
△ 礼来介绍公司将降糖药领域现状和进展
但目前无论何种降糖治疗方式 ， 只能暂缓患者疾病发展和改善生活状态 ， 未能真正实现“胰岛β细胞”功能性恢复 ， 在机体内调节血糖 。
近年研究发现 ， 相较于使用各类胰岛素和血糖响应类的降糖药达到调控胰岛β细胞的功能 ， 通过实体胰腺器官移植或临床胰岛移植（CIT）能实现替代β细胞功能 ， 达到不使用外源胰岛素而控制血糖的目的 。
△ 胰岛细胞移植的七个步骤：胰腺消化酶灌注；2 ， 放入“胰腺消化罐”；3 ， 胰腺消化；4 ， 胰岛细胞提取及纯化；5 ， 胰岛细胞培养；6 ， 胰岛细胞质量鉴定；7 ， 胰岛细胞门静脉注射
该移植治疗虽存在成功之处 ， 但也面临棘手的问题：第一 ， 由于胰岛细胞供体往往来自遗体捐献 ， 所以面临着可用供体器官严重短缺的问题；第二 ， 接受移植的患者需在术后终身服用抗免疫排斥药物；第三 ， 过去由于植入位点的非适应性 ， 即使移植成功的胰岛细胞功能也会不断下降 。 因此 ， 过去的数十年间 ， 科研界一直在努力解决胰岛β细胞移植难题 ， 为获得持久性、可再生的胰岛β细胞治疗效果不断努力 。 细胞疗法成为潜力股：间充质干细胞有望改善T2DM及并发症
在胰岛β细胞移植技术成熟之前 ， 基于间充质干细胞（MSCs）具有消炎和促内源性组织细胞再生功能 ， 常被研究应用于糖尿病的治疗 。 2012年 ， 研究团队在Diabetes的文章首次提出：MSCs通过强大的旁分泌效应 ， 可显著改善T2DM动物模型胰岛β细胞自噬水平 ， 进而增强长期搞糖环境下的胰岛细胞活性 。 肝脏细胞的自噬也得到显著改善 ， 摄糖能力明显提高 ， 合成糖原能力增强 。
△ 研究团队发表的文章
2016年 ， 一篇Meta评估分析发现 ， 脐带血干细胞对于T1DM和T2DM治疗均无效 ， 而骨髓间充质干细胞（BMSCs）虽对于T1DM治疗效果个体表现不一致 ， 但对于T2DM部分有效 。 该试验首次说明干细胞治疗效果与其来源有一定关系 。
△ 相关研究发表的文章
此后 ， 就国内相继发表的一部分临床研究来看 ， 在移植细胞类型、入选标准等方面差异很大 。 包括但不限于：自体造血干细胞（HSC）移植治疗T1DM ， 脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗T1DM和T2DM 。 但从大部分临床研究汇总情况来看 ， 以UC-MSCs输注治疗T2DM试验占多数 ， 并显示在UC-MSCS治疗后患者胰岛素使用量下降比较明显 ， 效果能维持数月甚至一年半 。
△ MSCs治疗T2DM的临床文献汇总概览表
同时 ， 研究还证实MSCs在糖尿病肾病和糖尿病心肌病等T2DM最常见且最严重的并发症中也表现出良好的应用前景 。 目前在静脉输注BMSCs（骨髓来源间充质干细胞）治疗糖尿病心肌病动物模型中 ， 实验动物心脏功能得到改善 。
研究还发现 ， MSCs输注后糖尿病动物可出现伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白减少 ， 肌酐清除率升高 ， 肾小球形态改善 ， 系膜增厚减轻 ， 巨噬细胞浸润减少 。 此外 ， 动物实验表明 ， MSCs在治疗糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病足等方面均有显著疗效 。 从多数临床试验看来 ， MSCs可改善T2DM及其并发症的症状 ， 一定程度上能保护胰岛β细胞的功能 ， 提高机体对胰岛素的敏感性 。 和MSCs治疗其他适应症一样 ， 多次注射MSCs能维持较长的疗效时间 ， 疗效优于单次注射 。
△ MSCs介导的免疫调节 ， 给T2DM患者的治疗带来希望
如以“让患者彻底摆脱降糖药”为治疗导向的结果分析 ， 暂时没有严格的临床试验证明MSCs可代替常规降糖药和胰岛素 ， 但这些研究也在一定程度上证实了MSCs能够促进胰岛β细胞再生 。 因此 ， 目前针对“MSCs是否真能维持血糖稳定”以及“MSCs治疗或预防并发症”等作用的探讨还处于前期探索性临床研究 ， 需要未来进一步在临床研究解决 。
蓬勃发展的“万能干细胞”MSCs虽然解决了部分细胞来源问题 ， 但存在治疗的局限性：胰岛β细胞转化率低、稳定性差 。 特别是 ， 针对由于胰岛β细胞受损导致胰岛素分泌绝对不足造成的T1DM治疗微乎其微 。 因此对于T1DM的治愈方案 ， 建立一个稳定高效的胰岛β细胞生成方案十分重要 。 目前主要有胚胎干细胞 (ESCs) 和诱导多能干细胞 (iPCSs)两种干细胞制备足量的胰岛β细胞 。 由于ESCs距离临床应用仍存在多种技术障碍和伦理障碍需克服 ， 相比而言 ， iPSCs则不存在这些问题 ， 同时具备ESCs强大自我更新和多向分化能力 ， 临床应用程度更广 。
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