mrna疫苗 mRNA疫苗技术路线优势显著，重点关注国内标的复星医药|蛋白质|沃森生物

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作者 | 东北一度
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新冠疫情的持续凸显了疫苗的重要性以及全球对疫苗的迫切需求。借此契机， mRNA疫苗登上了舞台。 mRNA疫苗运用场景不仅限于传染病预防，在治疗肿瘤、免疫疾病等领域具有令人期待的发展空间。
mRNA疫苗作为最新一代技术，包括沃森生物、复星医药、智飞生物在内的众多企业通过不同途径进行了布局；mRNA疫苗因其颠覆传统免疫激活路径，提供稳定高保护率和不错的安全性，深受市场关注。
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mRNA疫苗治疗原理
mRNA疫苗是一种核酸疫苗，通过将病毒的部分mRNA片段注入人体细胞内产生抗原，再由此激发特异性免疫反应，达到形成免疫记忆的效果。
DNA是存储人体遗传信息的载体。人体内绝大部分细胞都带有DNA 。但是DNA本身无法直接对人体产生影响，各类蛋白质才是能够左右表象的物质（例如：抗原、激素）。 DNA需要转化为蛋白质才能够将遗传信息表达出来。
整个DNA转化为蛋白质的过程分为两大步，第一步：DNA转化为mRNA ，这一步骤称为转录（transcription），发生在细胞核内；第二步：mRNA转化为蛋白质，这一步骤称为转译（translation），发生在细胞质中。
具体来分析mRNA新冠疫苗的机理。 mRNA疫苗中的mRNA片段编码新冠病毒表面的某些蛋白或受体，例如刺突蛋白（S蛋白）。疫苗递送人工编辑后的mRNA进入人体细胞，在体内“借用”人体自身细胞转译mRNA为蛋白质。
此类mRNA在经过转译后会表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白。虽然产生的抗原是由自身细胞制造，但由于其氨基酸序列具有外源性， APC中的TLR并不识别此段序列，因此仍旧会激发B细胞和T细胞针对此抗原蛋白的特异性免疫反应，并建立免疫记忆。
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LNP递送系统：递送疫苗有效物质进入预定轨道的运载火箭
mRNA疫苗的生产可分为三大阶段，一是DNA原液制备，二是mRNA原液的制备，三是利用脂质微粒进行包封。
如今，病毒遗传信息序列的解码和反向序列合成已不是难题。如何将合成好的mRNA序列递送进入人体细胞变成了mRNA疫苗研发的重要挑战之一。
人体细胞结构从外至内可分为细胞膜（cell membrane）、细胞质（cytoplasm）、细胞核（nucleus）。 mRNA转译成蛋白质的过程发生在细胞质中，因此， mRNA疫苗要发挥作用，必须先将编辑好的mRNA转递进细胞质中。
进入细胞质需要通过细胞膜，细胞膜由磷脂双分子层构成，磷脂分子头部具有亲水性，尾部具有疏水性，两层磷脂尾部相对形成双分子层，能够有效控制水分子、离子、大分子物质通过。 mRNA作为大分子（300-5000kDa），在不破坏细胞膜的前提下，进出细胞只能以内含体（endosome）通过胞吞作用（endocytosis）。
通常情况下，内含体进入细胞质后，会被直接送至溶酶体（lysosome）进行分解。为保证mRNA在转译前保持完整性， mRNA需要在内含体与溶酶体结合前打破内含体包膜（endosomal disruption）并逃离。
逃离内含体进入细胞质后， mRNA便会在细胞质内游动，直至到达核糖体（ribosome）并在此转译为肽链，最终折叠成为蛋白质。
对于mRNA疫苗和药物，递送系统有两大职责：一是有效包裹和保护mRNA在到达靶点前维持稳定，二是帮助mRNA有效成分进入细胞，三是在mRNA到达溶酶体前将其释放进入细胞质中。
LNP是目前最具潜力的递送载体之一。 LNP（Lipid Nanoparticle）是脂质微粒的总称，其中又包括脂质胶团（micelle）、脂质体（liposome）等。 LNP与细胞膜的组成成分相似，均由脂质分子构成。脂质分子的两条长尾通常呈平行状态，在此状态下，脂质形成的双分子层稳定。
在进入细胞质酸性环境后，部分脂质的头部质子化，呈现阳离子形态，与其他阴性离子态的脂质分子相吸引，尾部张开。原本双分子层的形式被破坏，形成头部聚集在一起的环状。之前包裹在内的mRNA便可逃逸出内含体，进入细胞质等待转译。
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mRNA疫苗相较于其他技术路径疫苗的优劣势分析
mRNA疫苗 vs. 灭活疫苗
与传统灭活疫苗、裂解疫苗相比， mRNA疫苗激活特异免疫的路径不相同。传统疫苗激活特异性免疫的方式是直接将抗原蛋白注射进入人体，引起免疫反应；而mRNA是将编码病毒抗原的mRNA注入体内，由人体自身细胞产生对应的抗原，以此激活特异性免疫。

mrna疫苗 mRNA疫苗技术路线优势显著，重点关注国内标的

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