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在2022年的美国肝病学会年会（AASLD2022）前夕 ， 在一项研究中 ， 研究人员描述了一种新策略 ， 即PD-L1抑制剂：siRNA 。 该新策略将由美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）继续推进 。
乙肝2022美肝会 ， 肝靶向siRNA抑制PD-L1表达 ， 可潜在恢复免疫反应
本研究指 ， 使用一种新的肝脏靶向 siRNA 抑制 PD-L1的表达 ， 可导致抗HBV免疫反应的潜在恢复 。 研究人员介绍 ， 慢性乙肝（CHB）患者中的乙肝病毒持续感染与HBV特异性T细胞反应削弱有关 。 T细胞中程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的上调以及肝细胞中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的上调 ， 被认为是一个主要原因 。
因此 ， 抑制PD-L1的表达可能有助于恢复免疫反应 ， 并引发免疫介导的对HBV感染的肝细胞的清除 ， 这对于慢性乙肝的治愈至关重要 。 研究人员表示 ， 我们开发了一种小干扰RNA（siRNA）平台技术 ， 采用新型稳定化学方法 ， 并将其应用于HBV和PD-L1 siRNA的药物开发 。
研究人员设计了靶向小鼠和人类PD-L1之间高度保守区域的siRNA ， 并在MerMade合成仪上 ， 合成了带有或不带有 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的siRNA 。 采用 RT-qPCR 方法对SNU-387细胞系中PD-L1的体外敲除进行了评估 。
采用 Poly IC 诱导的PD-L1在 C57BL/6小鼠中的表达来研究其药效学（PD） ， 这种 GalNAc-siRNAs 被以皮下注射方式进行给药（SC） 。 在治疗后 ， 采集小鼠肝脏和肾脏 ， 并通过 RT-qPCR检测法评估了 PD-L1 mRNA的表达 。 在一项使用相同小鼠的 AAV-HBV小鼠研究中 ， 通过皮下注射每周5次给药GalNAc-siRNA ， 每周评估血清HBsAg/HBeAg/HBVDNA和ALT 。
本研究中 ， 使用基于 SNU-387 细胞试验 ， 发现了多个具有亚纳摩尔级（sub-nanomolar）PD-L1 mRNA 抑制 EC50值的siRNA 。 PD研究结果表明 ， 4个带有GalNAc结合的siRNA ， 在小鼠肝脏中对PD-L1表达的抑制作用为 39.3%至61.7% ， 对肾脏中PD-L1表达的抑制作用较弱 。
此外 ， 研究人员观察到 ， 反义链上有5'磷酸盐模拟修饰的siRNAs实现了更大的抑制 。 在概念验证的AAV-HBV小鼠研究中 ， 在每周服用5次7.5毫克/千克的剂量后 ， 一种带有GalNAc结合但没有5'磷酸盐模拟修饰的先导化合物在肝脏中抑制PD-L1表达达 45.7% ， 显示出乙肝表面抗原（HBsAg）最大下降 0.9 log10 (IU/mL) 。 目前 ， 研究人员正在努力寻找具有更高PD-L1表达阻断效率和更高抗HBV活性的siRNA 。
研究结论：本研究人员认为 ， 肝脏靶向PD-L1的siRNA创新疗法 ， 可能导致对HBV免疫反应的恢复 ， 从而清除HBV感染 。
小番健康结语：简单地讲 ， 研究人员设想开发一种新型siRNA ， 它是具有肝靶向特点 ， 并抑制PD-L1的表达 ， 从而导致对HBV免疫应答的恢复 。 我们也可以将这种疗法 ， 称为肝靶向PD-L1的siRNA疗法 ， 今后也将开发用于潜在帮助慢乙肝恢复自身免疫反应 ， 进而清除HBV感染 ， 期望实现功能性治愈HBV 。
【乙肝2022美肝会，肝靶向siRNA抑制PD-L1表达，可潜在恢复免疫反应】在本临床前研究中 ， 研究人员已经发现了多个具有亚纳摩尔级 PD-L1 mRNA抑制EC50值的siRNA ， 正努力确定更大PD-L1表达阻断率和更大抗HBV活性的siRNA分子 。 该创新疗法由Aligos公司科学家发现及将开发 ， 发布在2022年美肝会上 。 目前 ， 基于该创新机制还未提名候选药物 ， 尚处于临床前 。
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