乙肝新型免疫疗法开发，围绕宿主，简介代表试验及未来前景
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相比一些正在临床开发中的新型直接作用抗病毒药物（DAA） ， 作用于宿主免疫来消除乙肝病毒的又是另一种思路 。 TLR是在细胞表面或各种细胞的内体中表达的受体 ， 以TLR7/8/9受体激动剂的研发为例 ， 全球也正推进此类新型免疫疗法 。
【乙肝新型免疫疗法开发，围绕宿主，简介代表试验及未来前景】
乙肝新型免疫疗法开发 ， 围绕宿主 ， 简介代表试验及未来前景
研发TLR激动剂 ， 来源于乙肝病毒很少被先天免疫系统识别 ， 诱导先天免疫反应的能力很低 。 吉利德研发的Vesatolimod (GS-9620)， 是全球比较有代表性的TLR7激动剂 ， 并在动物实验中被科研人员证明 ， 能够调降黑猩猩血清中的HBVDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）水平 ， 但在进入人体临床试验评估时 ， 虽然这种早期TLR7激动剂可以诱导CD8+T细胞和NK细胞的一些功能 ， 却对血清中HBsAg水平没什么影响 。
目前 ， 吉利德研发的TLR8受体激动剂GS-9688 ， 依然处在临床2期组合疗法中 。 作用于宿主来消除乙肝病毒的思路 ， 主要有 3 种方向 ， 分别是TLR激动剂、检查点抑制剂和治疗性乙肝疫苗 。
治疗性乙肝疫苗为我们熟知 ， 源于国外研发的一种鼻内候选疫苗NASVAC 。 这是一种含乙肝表面抗原与乙肝核心抗原的 2 种抗原治疗性乙肝疫苗 ， 研发它的目的是 ， 激活免疫耗竭的T细胞或B细胞 。 因为在许多动物实验中 ， 科研人员已经发现 ， 在乙肝病毒与人体免疫之间的“互动”过程中 ， 改善T细胞的反应 ， 可能对消除乙肝病毒很关键 ， 可以带来新路径 。
急性乙肝与慢性乙肝的进展 ， 其实是南辕北辙的 。 因为在急性乙肝发展过程中 ， 科研人员以往能够观察到产生大量的HBV特异性CD8+T细胞 ， 当HBV被清除时 ， 这类细胞数量会显著减少 ， 在慢性乙肝病毒持续感染状态下 ， 这种细胞数量也会显著减少 。 为了增加这种细胞的数量 ， 全球科研人员就设计了以上主要 3 种不同路径的免疫疗法 。
过去研发治疗性乙肝
目前 ， 一种三联疗法人体临床试验正在进行当中 ， 即：吉利德的TLR8受体激动剂GS-8688+纳武单抗nivolumab（抗PD-1）+生物技术公司Vir Biotechnology的小干扰RNA VIR-2218 ， 这其实也是全球较有代表性的在研新型免疫疗法之间组合使用 ， 再联用一种新型直接作用抗病毒药物 。
小干扰RNA（siRNA） ， 在以往科学研究中 ， 已被证明可以大幅降低乙肝表面抗原水平 ， 再加以两种新免疫疗法（TLR8激动剂+抗PD-1）来刺激T细胞反应和逆转T细胞耗竭 ， 进而改善HBV特异性T细胞与B反应 。 这也是一项正在进行的2期 。
从全球乙肝新型免疫疗法的研发热度看 ， 治疗性疫苗热度会更高一些 ， 其次是TLR受体激动剂、抗PD-1抗体 。 总体上 ， 开发新型免疫策略都是围绕改善或者增强免疫反应 ， 即围绕宿主来做文章的 。 而我们知道的RNAi、进入抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、衣壳组装调节剂等 ， 都是围绕乙肝病毒生命周期更多步骤来做文章 。
以上提及的TLR8激动剂+抗PD-1抗体+siRNA的三联疗法临床试验 ， 已于去年末开始 。
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