Cell：如何阻止帕金森病的神经退行性变？ _神经元

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帕金森病（PD）是最常见的神经系统退行性疾病，其最主要的病理标志是病理性α突触核蛋白（α-syn）的淀粉样纤维聚集，并最终导致中脑黑质多巴胺能（DA）神经元的变性死亡。
Parthanatos（一种新的细胞死亡形式）相关凋亡诱导因子（AIF）核酸酶（PAAN），也被称为巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），是PD-D/E（X）K核酸酶超家族的成员，在parthanatos中起最后的执行者作用。然而， PAAN/MIF在PD中的生物学作用尚不清楚，且缺乏特异性的PAAN/MIF核酸酶抑制剂。
2022年5月，来自美国约翰霍普金斯大学的Valina L Dawson教授团队在Cell 杂志发表了题为“PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease”的文章。

该团队率先明确了PAAN/MIF核酸酶在PD进展中的作用，即α-syn通过PAAN/MIF核酸酶诱导神经元变性，而PAAN/MIF的遗传缺失和核酸酶活性突变体的缺乏均可抑制PD小鼠DA神经元的变性死亡及行为缺陷。
此外，作者还筛选出具有良好的血脑屏障（BBB）渗透性的PAAN/MIF抑制剂PAANIB-1 ，并评估了其在多种PD小鼠模型中对神经退行性变的抑制作用，为PD的临床治疗开辟了新思路。α-syn介导PAAN/MIF核酸酶诱导的神经退行性变
作者构建了野生型（WT）和PAAN/MIF核酸酶敲除（KO）小鼠，并向其纹状体内注射重组α-syn预形成纤维（PFF）6个月后发现， α-syn显著诱导了WT小鼠大规模基因组DNA的切割、纹状体中DA神经元的死亡及其代谢产物34-二羟基苯乙酸（DOPAC）的减少，并增加了WT小鼠在爬杆和握力试验中的行为学障碍，而在PAAN/MIF-KO小鼠中没有检测类似的病理性作用。
进一步区分PAAN/MIF核酸酶与MIF互变异构酶在α-syn诱导的神经退行性变中的作用发现， PAAN/MIF核酸酶，而不是MIF互变异构酶，参与了α-syn诱导的神经退行性变（图1-2）。

图1.PAAN/MIF核酸酶敲除可抑制α-syn诱导的神经退行性变

图2.α-syn诱导的神经元毒性依赖于PAAN/MIF核酸酶的作用
PAAN/MIF核酸酶特异性抑制剂PAANIB-1的筛选
作者基于PAAN/MIF核酸酶DNA切割试验，进行了PAAN/MIF核酸酶抑制剂大筛选环，并通过设置PAAN/MIF核酸酶体外抑制率≥60%、细胞死亡抑制率≥70%、BBB有效渗透及有效生物学浓度等条件，最终筛选出PAAN/MIF核酸酶特异性的抑制剂PAANIB-1 。验证其生物学功能发现， PAANIB-1能够有效抑制α-syn诱导的突触功能障碍，并抑制PAAN/MIF核酸酶活性从而降低NAD+和细胞死亡。
进一步探究PAANIB-1抑制PAAN/MIF核酸酶活性的具体机制，发现PAANIB-1通过L62和N73残基与PAAN/MIF实现直接结合以抑制PAAN/MIF核酸酶活性（图3-5）。

图3.PAAN/MIF核酸酶抑制剂的筛选步骤

图4.PAAN/MIF核酸酶抑制剂PAANIB-1的功能鉴定

图5.PAANIB-1与PAAN/MIF核酸酶直接相互作用进而抑制其活性
PAANIB-1抑制PD相关的神经退行性变
作者首先明确了PAANIB-1没有明显的生物毒性，随后在α-syn诱导和人源化PD小鼠模型（AAV-human-α-syn）中， PAANIB-1均明显逆转了α-syn诱导的大规模基因组DNA的切割、纹状体中DA神经元的死亡及其代谢产物34-二羟基苯乙酸（DOPAC）的减少，并显著减少了WT小鼠在爬杆和握力试验中的行为学障碍。
同样地，在1-甲基-4-苯基-1236-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠模型中， PAANIB-1的口服给药可缓解MPTP诱导的DA神经元变性死亡和PD小鼠行为学障碍，而不影响MPTP的代谢，即纹状体内MPP+浓度无明显差异（图6-7）。

图6.PAANIB-1抑制α-syn诱导的神经退行性变

图7.PAANIB-1抑制人源化及MPTP诱导的PD小鼠模型的神经退行性变
结论
综上所述， α-syn通过PAAN/MIF核酸酶诱导神经元变性，而PAAN/MIF的遗传缺失和核酸酶活性突变体的缺乏均可抑制PD小鼠DA神经元的变性死亡及行为缺陷。
随后，作者还筛选出具有良好的血脑屏障渗透性的PAAN/MIF抑制剂PAANIB-1 ，并评估了其在α-syn、人源化及MPTP诱导的PD小鼠模型中对神经退行性变的抑制作用。

Cell：如何阻止帕金森病的神经退行性变？

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