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Northwestern Medicine 的科学家们正在利用 CRISPR 基因编辑技术的新进展来发现可能导致人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的更持久治疗和新治疗策略的新生物学 。
在 COVID-19 大流行期间 ， 艾滋病毒的流行被忽视了 ， 但它对人类健康构成了严重且持续的威胁 ， 仅去年一年就估计有 150 万新感染病例 。
40 多年来 ， 药物开发人员和研究团队一直在寻找治疗 HIV 的方法和新的治疗方法 ， 但受限于他们对病毒如何在人体中建立感染的理解 。 这种只有 12 种蛋白质、基因组只有 SARS-CoV-2 三分之一大小的小型、不起眼的病毒是如何劫持人体细胞进行复制和跨系统传播的？
4 月 1 日发表在《自然通讯》杂志上的该团队的新研究中 ， 科学家们使用一种新的 CRISPR 基因编辑方法来识别对血液中的 HIV 感染很重要的人类基因 ， 发现了 86 个可能在其中发挥作用的基因 。 HIV 复制和导致疾病的方式 ， 包括 40 多种从未在 HIV 感染的背景下研究过的疾病 。
该研究提出了一个新的地图 ， 用于了解 HIV 如何整合到我们的 DNA 中并建立慢性感染 。
“现有的药物治疗是我们对抗 HIV 流行的最重要工具之一 ， 并且在抑制病毒复制和传播方面效果惊人 ， ”西北大学的共同通讯作者 Judd Hultquist 说 。 “但这些治疗方法并不能治愈 ， 因此艾滋病病毒感染者必须遵循严格的治疗方案 ， 需要不断获得良好的负担得起的医疗保健——这根本不是我们生活的世界 。 ”
Hultquist 说 ， 随着对病毒如何复制的更多了解 ， 治疗有朝一日可能成为治愈方法 。
Hultquist 是西北大学 Feinberg 医学院病原体基因组学和微生物进化中心的副主任 ， 并担任 Feinberg 传染病医学助理教授 。
在此之前 ， 研究依赖于使用永生化的人类癌细胞（如 HeLa 细胞）作为模型来研究 HIV 如何在实验室中复制 。 虽然这些细胞在实验室中很容易操作 ， 但它们是人类血细胞的不完美模型 。 此外 ， 这些研究中的大多数使用技术来关闭某些基因的表达 ， 但并不像使用 CRISPR 那样完全关闭它们 ， 这意味着科学家不能总是清楚地确定一个基因是否参与了帮助或抑制病毒复制 。
Hultquist 说：“有了 CRISPR 系统 ， 就没有中间人——基因是打开还是关闭 。 这种在直接从人类血液中分离的细胞中打开和关闭基因的能力改变了游戏规则——这种新的检测方法我们可以在实验室轻松研究 HIV 感染期间体内发生的情况 。 ”
在这项研究中 ， 从捐赠的人类血液中分离出 T 细胞（HIV 靶向的主要细胞类型） ， 并使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除了数百个基因 。 然后将“敲除”细胞感染HIV并进行分析 。 失去对病毒复制重要的基因的细胞显示感染减少 ， 而失去抗病毒因子的细胞显示感染增加 。
从那里开始 ， 该团队通过在新的捐赠者中选择性地淘汰它们来验证已确定的因素 ， 在那里他们发现了新发现的途径和经过充分研究的途径几乎均匀的断裂 。
Hultquist 说 ， 他们的发现代表了新奇因素和已知因素的“完美分裂” ， 可以让他们知道他们在做正确的事情 。 “这是一个非常棒的概念验证 ， 我们为执行这项研究所采取的步骤和过程是稳健且经过深思熟虑的 。 我们发现的近一半基因是先前发现的 ， 这增加了我们对数据集的信心 。 令人兴奋的是 ， 这些基因中有超过一半（46 个）以前从未在 HIV感染的背景下进行过研究 ， 因此它们代表了新的潜在治疗方法调查的途径 。 ”
该团队对进一步开发这项技术以实现全基因组筛查感到兴奋 ， 他们可以独立敲除或打开人类基因组中的每个基因 ， 以识别所有潜在的 HIV 宿主因素 。 这些数据将代表拼图中的关键部分 ， 这将使它们更接近治疗策略 。
参考来源：
Joseph Hiatt et al A functional map of HIV-host interactions in primary human T cells Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29346-w
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