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丁肝病毒（HDV）与乙肝病毒（HBV）关系十分密切 ， 我们主要介绍全球新型HDV疗法和前一章治疗性乙肝疫苗研发路径的后续进展 。
乙肝免疫疗法路径 ， 抗体运用RNAi替代 ， Bulevirtide针对HDV进入
在早期研究发现 ， 抗体介导的PD-1/PD-L1阻断可以在肝炎病毒感染土拨鼠模型中提高治疗性乙肝疫苗使用的疗效 。 然而 ， 使用抗体干扰PD-1/PD-L1通路还有一些缺点 。 由于阻断抗体的全身作用 ， 受试者往往容易发生一系列不良反应 ， 这些不良反应主要是由免疫反应的意外激活引起的 。
因此 ， 最近德国科研人员进行的一项治疗性乙肝疫苗临床前工作时 ， 优选在感染侧靶向激活T细胞 。 抗体系统应用的替代方法是使用RNA干扰（RNAi） 。 RNAi可以下调靶器官（肝脏）甚至某些细胞类型中抑制性配体的表达 。 结合基于配体或脂质纳米颗粒的递送 ， 可以实现器官甚至细胞类型的特异性免疫调节 ， 从而降低上述提及可能发生的全身性不良反应风险 。
HDV是目前全球已知可以感染人类最小的单链RNA病毒 ， 具有大约1700个核苷酸组成的杆状基因组 。 NTCP受体是HDV和HBV进入细胞的途径 。 其基因组的高GC含量导致分子内碱基配对增加 ， 从而对其进行棒状确认 。 它的这种结构类似于双链DNA ， 宿主RNA聚合酶被欺骗 ， 因此随后它们继续复制病毒RNA ， 就好比它是内源性一样 。
以上步骤对于HDV完成自身复制周期非常关键 ， 因为抗原本身是没有RNA聚合酶来复制其基因组的 。 因此 ， 通过以上科研人员对HDV生命周期所掌握的信息 ， 若使用聚合酶抑制剂来直接抑制HDV复制是不可行的 。 若想有针对性开发HDV新型疗法 ， 就要从解决病毒颗粒进入、免疫调节和分泌三个方向入手 。
HDV疗法以往主要是聚乙二醇干扰素-α（PEG IFN-α） ， 但它对于HDV只有相对有限的疗效和比较差的耐受性 ， 这也是为什么科研人员需要开发新型HDV疗法的重要原因之一 。 以美国吉利德科学的病毒进入抑制剂Bulevirtide为例 ， 在Myr204研究中 ， 研究人员评价了Bulevirtide单药10毫克剂量 ， 和每天2或10毫克+每周一次聚乙二醇干扰素alfa-2a的组合疗法的安全性和有效性 。
结果表明 ， 无论是单药还是与Peg-IFNα-2a组合使用都具有良好安全性 ， 并且在24周治疗中耐受性良好 。 相较于单药 ， 上述组合疗法导致的HDV病毒载量下降更高 ， 且这一比率远高于70% 。
此外 ， Bulevirtide单药治疗导致 ALT正常化率最高（64%） 。 上述组合疗法组中有24%-30%比例的受试者和单药组有50%比例的受试者均获得了HDVRNA水平下降> 2 log且ALT正常化！在另一项Myr301研究中 ， 研究人员评价了至少给药48周Bulevirtide的安全性和有效性 ， 剂量为每日2毫克或10毫克 ， 并与未治疗组进行相比 。 结果表明 ， 按每日2毫克剂量的受试者病毒学反应为55% ， 生化反应为53% ， 综合反应为37% 。
【乙肝免疫疗法路径，抗体运用RNAi替代，Bulevirtide针对HDV进入】小番健康结语：总体来看 ， 随着首个针对HDV感染病毒进入抑制剂Bulevirtide在欧洲上市 ， 目前 ， HDV领域新的药物格局已经形成 。 Bulevirtide既填补了以往HDV没有针对性药物空白 ， 也为科研人员开发更优病毒进入抑制剂带来信心 ， 同时 ， HDV新疗法不仅只有针对病毒颗粒进入步骤 ， 还可以从免疫调节、分泌方向研发HDV新药 ， 以上试验数据和结论来源于吉利德以往公布进展 。
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