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研究员：蒋雯
CAR-T细胞疗法作为目前最有发展前景的肿瘤免疫疗法之一 ， 目前在血液肿瘤的治疗中已取得重大突破 。 资料显示接受CAR-T治疗的晚期癌症患者（血液肿瘤患者）响应率可达到90%以上 ， 根据最新发表在《NEJM》上CAR-T细胞疗法的5年长期随访数据来看 ， 患者的持续缓解可以达到58%乃至于60% 。
自2017年全球首个CAR-T细胞疗法正式上市后 ， 截止现在全球累计7款产品获批 。 其中两款中国产品 ， 分别来自中美“混血”企业复星凯特和药明巨诺的自体型CAR-T细胞疗法 。
2021年末 ， 北恒生物宣布其自主研发的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）细胞注射液产品新药临床试验申请获CDE受理（受理号：CXSL2101509） 。 至此国内“现货型”异体来源的CAR-T创新药崭露头角 。
抗癌神药遭遇冰火两重天 ， 效果好但未进医保
作为2021年中国癌症治疗重大突破之一 ， CAR-T疗法具有划时代的意义 ， 称2021年为我国细胞疗法商业化的元年也不为过 。
但2021年出炉的医保谈判结果显示CAR-T细胞疗法虽通过初步形式审查但并未进入谈判环节 。 反观药品能否最终进国家医保药品目录的几项重要条件（包括疗效好、安全系数高、价格适宜、适应人群广等）中的经济性问题 ， 目前中国两款细胞疗法产品定价在120-129万元 ， 可谓天文数字 。 但对比国外已获批产品的价格 ， 均定在40万美元左右 ， 仍然远远高于中国产品(如图1) 。
图1：CAR-T细胞疗法治疗费用（信息来源网络）
而且值得一提的是 ， 上表列出的仅为药品价格 ， 并不覆盖整体治疗费用 。 CAR-T细胞治疗总费用包括药品费用、护理费用、重症监护室费用以及其他费用 ， 业内人士认为综合考虑CAR-T疗法的总费用至少为75万美元（其中非药品的费用与药品费用大致相当） 。
换句话说 ， 中国CAR-T细胞治疗整体治疗费用约在200万人民币左右 。
为什么CAR-T细胞疗法定价如此高呢？一方面是因为目前自体CAR-T细胞疗法为定制化生产（以患者自体血液中T细胞为材料） ， 制备成本高 ， 运输难度高等、此外全疗程治疗费用高 ， 如最常见副作用细胞因子风暴的控制等 。
图2：“天价” CAR-T细胞疗法
“天价”何时有望变“白菜价”？通用型CAR-T探索之路
通用型CAR-T细胞疗法的关键词“通用”“现货” 。 简单说就是患者需要时 ， 可以直接购买现成CAR-T产品 ， 而不需要在已经罹患病重的患者体内提取T细胞后再定制产品 。
通用型CAR-T细胞疗法在成本控制、有限治疗时间窗口等方面具有多个优势（如图3） 。 但是两个风险需要注意：第一是病人免疫系统对异体T细胞的排斥（HvGR）；第二是 ， 供体T细胞对宿主的移植物抗宿主反应(GvHD) 。
图3：自体CAR-T PK 通用型CAR-T（来源：北恒生物官网）
此次北恒生物制备通用型CAR-T细胞使用基因编辑技术敲除了TCR和dCK双基因 ， 其中TCR的敲除消除了移植物抗宿主反应（GvHD）；而同时dCK的化疗药物Fludarabine和Clofarabine的使用清除了宿主体内的T细胞 ， 从而防止了异体T细胞被排斥 。
同时 ， 在选择基因编辑技术时 ， 考虑到知名CAR-T通用型研发公司Cellectis使用TALEN技术编辑T细胞时发生染色体位移现象且编辑效率低 ， 北恒生物选择使用CRISPR基因编辑技术（CRISPR在细胞内具有高度特异性且编辑效率较高） 。 智慧芽数据显示北恒生物申请的39专利 ， 其通用型CAR-T制备相关多件专利已获授权 。
图4：北恒生物专利申请趋势 （来源：智慧芽）
不仅北恒生物发力通用型 ， 基于clinicaltrials.gov公开信息可以看到（以CAR-T作为主题词检索）全球范围内约有900多项相关临床研究 ， 其中中国占532项 ， 美国342项 。
图5：CAR-T临床研究地域分布（来源：clinicaltrials.gov）
以同样研发通用型CAR-T细胞疗法的标杆性法国企业Cellectis为例 ， 浅析其已经取得的进展 。 Cellectis公司拥有多条CAR-T研究管线 ， 包括基于CD123靶点的UCART123、基于热门靶点CD19的UCART19等 。 以其进入临床阶段产品Ucart-19为例 ， 2015年英国2名白血病婴儿患者在接受其他疗法无效后 ， 由英国医药和健康产品管理局（Medicines & Healthcare products Regulatory Agency）特批后 ， 接受了UCART19产品治疗后病情缓解 ， 成为行业标杆 。 同年 ， 法国药企施维雅（Servier）从Cellectis获得CAR-T细胞疗法UCAR-T19的全球独家权利 ， 后与辉瑞（Pfizer）联合开发并进入临床试验 ， 用于复发性/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗 。
