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尽管乙肝病毒（HBV）在50年多前被发现 ， 但HBV生命周期的几个基本方面仍未完全了解 。 缺乏这些知识阻碍了治愈慢性HBV感染的进展 。 尽管许多科研团队不懈努力地研究HBV领域 ， 这有助于更好地了解病毒复制模板cccDNA形成机制 ， 并表明cccDNA是HBV建立持续感染的关键步骤！但该领域的药物开发仍存在许多问题未得到解答 。
普林斯顿大学科学家描述 ， 少数小分子抑制剂 ， 可减少乙肝cccDNA
HBV生命周期和cccDNA生物发生：嗜肝HBV属于嗜肝DNA病毒科 ， 是一种血源性病原体 。 世界上超过三分之一的人口暴露于HBV ， 尽管可以使用预防性疫苗来预防感染 ， 但目前抗病毒药物很少能治愈慢性HBV感染 ， 大多数HBV患者需要终身抗病毒治疗 。
【乙肝|普林斯顿大学科学家描述，少数小分子抑制剂，可减少乙肝cccDNA】HBV的宿主趋向性非常窄 ， 只能自然而有效地感染人类和黑猩猩 。 然而 ， 在其他生物体中发现了非人类HBV病毒 ， 包括哺乳动物（正肝炎病毒）、鸟类（禽流感病毒）、爬行动物和鱼类 。 对我们对HBV生命周期的理解影响最大的两种非人类HBV病毒是HBV (DHBV) 和土拨鼠 HBV (WHBV)。
HBV是一种小型、部分双链DNA病毒 ， 在其天然细胞环境：人类肝细胞中经历复杂的复制循环 。 HBV生命周期中的一个关键步骤是 ， 将松弛环状DNA（rcDNA）转化为共价闭合环状DNA（cccDNA） ， cccDNA也是HBV基因转录主要模板！
对于这种转化 ， HBV更依赖于多种宿主因素 ， 因为病毒基因组中没有编码能够催化相关反应的酶 。 美国普林斯顿大学分子生物学系科学家在科学杂志Viruses ， 描述了遗传和生化方法的结合产生了一些发现 ， 可以更全面地了解cccDNA形成的复杂机制！普林斯顿大学科学家介绍 ， 已有研究表明 ， 少数针对各种修复因子的小分子抑制剂可以减少cccDNA 。
靶向DNA修复潜在方法：这些包括：aphidicolin ， 抑制B家族DNA聚合酶；一种源自细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的肽 ， 可破坏PCNA和POLδ的相互作用；FEN-1核酸内切酶抑制剂PTPD；拓扑异构酶抑制剂；DNA连接酶抑制剂；和针对DNA检查点激酶ATR和CHK1的抑制剂 。
由于其中许多因素对增殖细胞至关重要 ， 因此靶向宿主DNA修复途径具有挑战性 。 然而 ， 由于人类肝细胞大多是静止细胞 ， 抑制肝细胞中某些DNA修复因子可能具有最小的细胞毒性作用 。 已经提出了几种方法来靶向肝细胞 ， 并最大限度地减少副作用 。 这些方法包括肝细胞靶向递送和通过肝脏驻留酶激活前药 。 这些方法的组合 ， 很可能会产生有效治疗方法 ， 通过靶向宿主修复因子和DDR途径 ， 来抑制cccDNA水平！
小番健康结语：以上关于乙肝病毒cccDNA形成机制 ， 已于2021年7月27日由美国普林斯顿大学分子生物学系发表在Viruses 。 科学家旨在说明 ， 抑制cccDNA形成和根除cccDNA库 ， 对于治愈HBV感染至关重要！了解cccDNA形成所涉及的因素和机制 ， 可以揭示抑制cccDNA生物发生的新靶点 。
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