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『肝癌』癌症科普：为什么说运动能预防肝癌，只因这个细胞卫士


肝癌是全球第四大癌症死因 ， 每年有逾80万人确诊 ， 一半以上在中国 。 目前 ， 晚期肝癌真正有效的疗法很少(死亡率接近于发病率) ， 预防尤为重要 。 近日《肝脏病学杂志》发表的一项新研究表明 ， 主动运动有助于预防最常见的肝癌——肝细胞癌 。

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研究人员通过人口数据发现 ， 经常锻炼的人患肝癌的几率较低 。 通过动物实验 ， 他们证实了运动可阻止与肥胖和2型糖尿病相关的脂肪肝小鼠肝癌的发展 。
他们通过研究揭示了背后的机制 。 原来 ， 运动预防肝癌是通过分子信号通路起作用的 ， 其中两种通路发挥了重要作用——抑癌基因TP53和应激活化蛋白激酶JNK1 。 他们证明 ， 运动可激活p53 ， 这对细胞周期抑制剂p27的调节很重要 ， 能阻止那些注定会癌变的细胞持续生长 。
今天 ， 我们来认识一下这个重要的抑癌基因TP53 。
“细胞守护者”——抑癌基因TP53
TP53通过暂停G1细胞周期检查点的细胞分裂 ， 来保护基因组的完整性 ， 从而实现DNA 修复 。 另外 ， 当DNA复制的保真度受突变或毒性威胁时 ， TP53会触发细胞凋亡 。
在好医友接到的众多肝癌患者中 ， 相当一部分患者的基因检测显示携带TP53功能丧失性突变 ， 这种有害突变会导致基因组不稳定 ， 使正常的细胞死亡途径受损 。

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TP53分布：多种调节因子控制p53的活性(顶部) ， 而p53又控制了许多不同的生物过程(底部) 。 每个节点代表一个基因 ， 每一行代表一个相互作用 。 直接p53输入用蓝线表示 ， 直接p53输出用红线表示 。 值得注意的是 ， p53通过激活多个靶基因来控制效应过程 。 下游路径高度互联(灰色线) 。 交互被注释为正(箭头)、负(T形条)或修改(实心圆) 。
对此 ， 曾多次获评“美国顶级医生”的好医友医疗网美国肿瘤学专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士解释说 ， 由于TP53突变会阻碍DNA修复 ， 因此破坏DNA或进一步挑战DNA修复的治疗 ， 可能特别有效 。 其中包括铂类化疗(如奥沙利铂)、PARP抑制剂(如奥拉帕尼)、以及ATM和ATR抑制剂 。
在癌症进展时 ， 可考虑与TP53相关的几种解决方案 。
1、Wee1激酶抑制剂Adavosertib (AZD1775)
Adavosertib是Wee1激酶(IC50:5.2nmol/L)的一种选择性小分子抑制剂 ， 可抑制CDC2Tyr 15的磷酸化 ， 并可抑制多种p53缺陷肿瘤细胞系中的Wee1活性 。 通过阻断Wee1 ， Adavosertib诱导G2检查点逃逸 ， 从而增强DNA损伤剂和或放疗的凋亡效应 。 从本质上讲 ， Adavosertib通过使细胞再次失去修复含铂DNA加合物的机会来逆转铂耐药性 。
2、在研新药APR-246
新药APR-246是TP53突变的另一个潜在研究药物 。 它是一种前体药物 ， 可转化为活性化合物亚甲基奎宁(MQ) 。 MQ是一种Michael受体 ， 它与突变体TP53中的半胱氨酸残基结合 ， 恢复其野生型构象并重新建立肿瘤抑制功能 。 在铂难治性上皮性卵巢癌的研究中 ， APR-246完全恢复了顺铂和阿霉素对p53突变耐药卵巢癌细胞的敏感性 ， 与化疗药物TP53恢复剂产生了很强的协同作用 。
3、基因疗法
基因疗法是治疗TP53缺陷性癌症的另一种策略 。 SGT-53是一种阳离子脂质体复合物 ， 将正常人野生型TP53基因序列包埋在质粒骨架中 。 这种复合物已被证明能将TP53 cDNA传递给肿瘤细胞 。 p53 cDNA序列的引入有望恢复wtp53在凋亡途径中的功能 。
4、在研药物Kevetrin (hydrochloride)
大多数癌细胞保留一个正常的TP53拷贝 。 在这种情况下 ， 在研药物Kevetrin (hydrochloride)似乎能稳定野生型p53蛋白 ， 并可能增加TP53基因表达并恢复正常的细胞死亡 ， 即TP53突变细胞的凋亡 。 通过激活p53 ， Kevetrin诱导p21的表达并充当细胞周期进程的抑制剂 。 活化的p53诱导PUMA表达以启动细胞凋亡 。 除激活p53外 ， Kevetrin还通过降低CDK1和cdc25并增加Wee-1调节蛋白诱导细胞周期阻滞的G2/M期 。

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