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2021年7月15日 ， Nature上发表的文章“Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold”公布了CASP14中AlphaFold的源代码[1] 。 2021年7月22日 ， Nature上发表的“Highly accurate protein structure prediction for the human proteome”描述了AlphaFold对人类蛋白质组的准确结构预测 ， 极大地扩展了蛋白结构覆盖率[2] 。 文章提到AlphaFold确定了覆盖98.5%的所有人类蛋白 ， 能对人类蛋白质组58%的氨基酸的结构位置给出可信预测 ， 其中对35.7%的结构位置的预测达到了很高的置信度 ， 是实验方法覆盖的结构数量的两倍 。 在蛋白水平上 ， AlphaFold对43.8%的蛋白的至少四分之三的氨基酸序列给出了可信预测[3] [4] 。 Nature上的这些震撼发布引起了极大的轰动 。
行业大咖说 14位专家对AlphaFold的最新成果进行了点评[4] 。 生物物理学家、西湖大学校长施一公表示
“这是人工智能对科学领域最大的一次贡献 ， 也是人类在21世纪取得的最重要的科学突破之一 。 [5]”
这一成果不仅在科学界引起轰动 ， 也引起了产业界及投资界的极大关注 。
作者访问了资深投资人、睿智医药CEO华风茂先生 ， 总结观点如下：
AlphaFold的最新成果肯定会促进基于结构的化合物发现
由于结构预测的发展 ， 课题数量必然增加 ， 更多项目会被立项 ， 会大大促进行业的整体发展 。 预测模型会被使用 ， 但仍需实验数据验证 。 AI的引入 ， 可能会使测试的化合物共晶结构数量下降 ， 但课题数量会大幅增加 。
AlphaFold出来的结构 ， 仍需结构测定来验证和确认蛋白构象
蛋白结构本身是动态的 ， 不同条件、不同化合物/底物结合是会出现不同构象的 ， 催化反应过程也都是伴随着构象变化 。 一个结构无法解决所有问题 ， 要基于这个结构做药 ， 肯定需要结构测定来进一步验证和确认不同化合物结合后的蛋白构象 。 同样 ， AlphaFold出来的结构 ， 仍需大量实验室工作进行结构测定来进一步验证和确认不同化合物结合后的蛋白构象 。
“AI肯定有用 ， 但要说AI取代实验 ， 那还为时过早 ， 就像AI取代医生一样 ， 看着好像不难 ， 但真正实现太难了 。 毋庸置疑 ， AlphaFold对我们行业意义重大 。 ”
“近年来AI技术逐步切入到新药研发的多个环节 ， 这个趋势会逐步提高这些环节的人工效率 ， 降低新药研发的成本 ， 缩短新药研发的时间 ， 长远来看能为老百姓带来更多价廉物美的创新药 ， 大大提升人民的健康水平 。 ”
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燧坤智能CEO曾亥年向作者透露：
“从去年CASP14披露结果后 ， Alphafold2就不断给生物医药研发带来新的冲击：
01. 这个困扰科研及研发数十年的任务就这么被突破了 ， 速度和精度超过了绝大多数从业者的预期；
【成果|安永看生物医药 | 从AlphaFold谈AI药物发现】02. 代码的全公开让科技进步成为了全人类共有；
03. 代码以及大量预测的蛋白质结构的共享颠覆了原有的游戏规则 ， level the playing field同时奠定了跨越式乃至颠覆式创新的研发工作 。
我们期待与同仁们一起开启post-Alphafold2的生物医药研发新时代 ， 真正解决生物体内分子层面的动态结构变化 ， 为创新生物医药的研发提供全新的AI模型及技术平台 。 ”
安永观点 01.AlphaFold最新进展或将带动AI+医药概念继续升温
近年来AI被逐渐应用于医药领域 ， 并被寄予厚望 。 一些传统的科技巨头也纷纷布局AI+医药研发领域 。 另一方面 ， 资本市场也逐渐加大了这部分投资 ， 截至2021年5月31日 ， 已有18家AI+医药公司获得融资 ， 投资事件逐年递增 。 2021年上半年AI+医药行业投融资事件共达11次 。 其中为代表的企业晶泰科技已至C轮 ， 获投金额达3.188亿美元[6] 。 2021年2月24日Insilico Medicine（英矽智能）发布其全球首次利用AI发现新机制特发性肺纤维化药物 ， 成为焦点 。 随着AlphaFold结果的横空出世 ， 深度学习结合基因编辑技术等前沿科技 ， 对生命科学行业意义重大 ， 或将带动AI+医药/医疗概念继续升温 。
02.AlphaFold最新成果或将使临床前药物发现效率大幅提升
目前AI多是应用与药物发现阶段的前期 ， 即在化合物和靶点的筛选方面 。 相比传统的人工方法 ， AI的辅助摆脱了经验主义 ， 其应用能够大幅度提高药物发现阶段的效率 ， 降低研发的成本 。 AlphaFold的新成果为靶点发现 ， 化合物设计、合成及优化 ， 候选化合物确定等提供了巨大的数据库 ， 有利于AI在临床前药物发现应用的延伸 。 “每一位用心的结构生物学家都应该知道怎么用好AlphaFold的结构预测”[5] ， 这对于临床前CRO公司可能会是机遇和挑战并存 。 一方面广泛运用AI带来的研发效率提升会使临床前CRO公司获益 ， 另一角度临床前CRO的部分服务如结构化学或将被AI替代 ， 而这必然带来临床前CRO行业的重新洗牌 。 另外 ， AI介入还相当有限 ， 新药的安全性验证还是要进行漫长的严格临床试验来验证其毒理性和可靠性 。
03.单纯AI+医药的商业化依然充满挑战
从科亚医疗向港交所递交的IPO申请材料看 ， AI+医疗已经找到了清晰的商业化模式 。 而AI+医药的商业模式值得探讨 。 AI药物发现本身是基于深度学习的技术创新 ， 在医药研发领域仅仅是一个工具 。 整个医药研发过程仍然需要相当的生命科学专家去设计和主导整个的开发过程 。 如何对AI+医疗创新形成的科研成果和知识产权进行商业转化？对外授权数据库使用 ， 推进临床前的后续研发及临床研发继而成为新药研发公司 ， 还是成为临床前CRO服务商来实现未来的盈利？以上问题尚需要时间来检验 。 AI专家、生命科学专家、AI、生命科学两个领域的专家组队还是两者兼备的高端复合型人才可能是影响AI+医药定位商业模式的关键 。 在开放了CASP14 AlphaFold的源代码后 ， 相比纯AI算法专家 ， 生命科学领域专家是否更容易受到资本的追捧 ， 在这个赛道受益？我们拭目以待 。
关于AlphaFold AlphaFold是基于氨基酸序列的蛋白质结构预测的深度学习算法 ， 其模型构建依赖深度神经网络 ， 可以从基因序列中预测蛋白质的属性[7] 。 简单来说就是通过训练神经网络来对回归目标进行逐步迭代精化 。 原理从随机生成含有大量冗余的数据开始 ， 通过机器学习训练出一个模型 ， 然后用这个模型出发做预测会得到一个更有代表性的数据 ， 再用这个数据集再次训练模型 ， 不停进行迭代 。
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（图片来源于发表论文 - https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2_reference.pdf）
化学上天然蛋白质是由20种天然氨基酸组成的肽链构成的大分子化合物；但在人体中之所以能够发挥各种各样不同的生物学功能 ， 就是因为蛋白质肽链会在空间中折叠成各种形状 ， 形成空间立体构型 ， 从而构建了精妙的化学微环境来释放强大的化学催化能力 。 在此之前 ， 研究人员的主要工具局限于核磁共振、结晶然后X射线、冷冻电镜等传统手法 。 历经数十年的研究攻关 ， 到目前也只有35%的人类蛋白质映射到蛋白质数据库（PDB）条目 。 半个世纪以来 ， 人类一直在探索如何解决该问题 。 计算机和算法兴起以来人们就意识到如果数据足够多、算力足够强 ， 用机器预测蛋白质结构也许会成为现实 。 而AlphaFold的最新成果无疑是令人振奋的 。
参考文献及内容引用：
[1] Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold | Nature (2021)
https://doi.org.10.1038/s41586-021-03819-2
[2] Highly accurate protein structure prediction for the human proteome | Nature (2021)
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03828-1
[3] AlphaFold2—“它来了 ， 它带着源代码过来了” ， 精准预测蛋白结构|算法|蛋白质|神经网络_网易订阅（163.com）
[4] 14位专家点评丨Nature震撼发布AlphaFold完成的98.5%人类蛋白结构预测结果（qq.com）
[5] 施一公独家专访 | AlphaFold应用于蛋白结构预测是人类在本世纪取得的最重要的科学突破之一（qq.com）
[6] 2021年AI制药行业投融资情况及代表企业分析_药物（sohu.com）
[7] https://deepmind.com/research/case-studies/alphafold
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生命科学与医疗健康行业课题组
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