环球科学|马东什么？什么冬梅？马什么梅？为啥话在嘴边想不起来？_

来源：环球科学
撰文：罗丁豪

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果蝇大脑的Brainbow图像（图片来源：HHMI）
多久以来，科学家对记忆的探究都避开了“遗忘”的话题：人们认为“遗忘”就是记忆的消失， “防止遗忘”就是增强记忆的最好方法。但随着近几年神经科学界对遗忘机制的研究，一片复杂的图景逐渐浮现：遗忘并非简单的“消除记忆” 。 “话在嘴边”（tip-of-the-tongue）现象就是一个例子：突然忘记的名字、生日、手机号，会在一段时间过后突然出现在我们的脑海里，而最近刊登于《自然》的一项研究，终于开始探索这种现象的神经学本质。
德彪西说过， “是音符间的间隙造就了音乐。 ”（Music is the space between the notes 。）这句话放在记忆上也毫不为过：是片段之间的空白造就了记忆——没有遗忘，记忆便无从谈起。
遗忘（forgetting）是生物记忆的必经之路。在2019年的一篇《自然》的评论文章中，科普作家劳伦·格拉维茨（Lauren Gravity）写道：“虽然长久以来，遗忘都被视作记忆失灵的例子，但研究人员们已经逐渐意识到，遗忘对大脑的正常运作至关重要。 ”格拉维茨的观点在神经科学界找到了共鸣。近几年，无数的遗忘研究涌现。这些研究不仅说明了遗忘是大脑主动发起的生物过程，还为利用遗忘治疗诸如创伤后压力症候群（PTSD）等精神疾病提供了新的思路。
然而，遗忘不只有一种形式。除了长期的、内源性的遗忘（intrinsic forgetting），生物还会经历短期的、瞬时性的遗忘（transient forgetting）。这样的现象在生活中并不少见。例如在一些情况下，当别人问起你的生日时，你会突然“卡壳” ，好久也想不起来。同样的情况也可能出现在对熟人名字的回忆上，当然最糟糕的，还要数在考试时出现瞬时遗忘。有趣的是，在瞬时遗忘发生后，只要过一段时间，我们又能回想起这些一度忘记的事情——也就是说，这些记忆确实存储在我们的大脑里，但大脑却以某种方式将它们“暂时遮蔽”了起来。
【环球科学|马东什么？什么冬梅？马什么梅？为啥话在嘴边想不起来？】但具体是什么样的神经机制导致了这样的“遮蔽”呢？在1月21日发表于《自然》的一项研究中，来自佛罗里达州斯克里普斯研究所（Scripps Institute）的3位神经科学家揭开了这一独特机制的面纱。出人意料的是，这其中还有所谓“快乐分子”多巴胺（dopamine）的参与。
驱动遗忘的“快乐分子”
实际上，多巴胺并非简单的“快乐分子” 。多巴胺是一种常见的神经调质（neuromodulator），能为大脑的不同区域传递复杂多样的全局信息。而近年，多巴胺在遗忘中的角色渐渐浮现。在一系列实验中，研究人员不仅确认了多巴胺对内源性遗忘的重要性，还找到了负责促进遗忘的多巴胺神经元，甚至连负责执行遗忘功能的多巴胺受体都得到了确认。所有的这一切，都要多亏一种常被误认为害虫的模式生物：黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）。这种不传播人类疾病的蝇，是神经科学实验室里的常客，由于出色的繁殖能力和果蝇基因编辑的简便性，它们受到了无数实验室的青睐。
果蝇的大脑有约10万个神经元——当然，这远比不上人类大脑的860亿个神经元，但果蝇大脑的复杂程度已足以让我们利用它来探究生物记忆和遗忘。在这10万个神经元构成的大脑内有一块名为“后外侧前脑1区”（protocerebral posterolateral 1 ，简称PPL1）的区域，其中含有12个多巴胺神经元。这12个多巴胺神经元中，许多都向蘑菇体（mushroom body ，果蝇的“学习中心”）发送信息，在蘑菇体各种神经元的树突棘（dendritic spine ，神经元接受信息的主要位置）上释放多巴胺，从而调控蘑菇体神经元的信号整合。

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果蝇记忆系统示意图，蓝色为蘑菇体，希腊字母标注了蘑菇体的不同区域。 MBC指蘑菇体细胞， ACT指触角皮质通道， LPC指侧前脑。（图片来源：McGuire ，Le & Davis ，  Science）
神经科学家早已根据蘑菇体各种神经元的基因表达和解剖位置，将蘑菇体划分为许多大区。其中， γ2α’1蘑菇体神经元接收来自PPL1多巴胺神经元的信息，并介导内源性（长期）遗忘。过去的研究支持多巴胺介导遗忘的角色：这类有关内源性遗忘的研究，为目前这一项《自然》研究提供了宝贵的基石。
在这一项研究中，斯克里普斯研究所的罗纳德·戴维斯（Ronald Davis）与博士学生约翰·萨班达尔（John Sabandal）和博士后研究员雅各布·贝里（Jacob Berry）一起，顺着PPL1送往蘑菇体的信号，试图揭开瞬时遗忘的神秘机制。

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马丁·萨班达尔和罗纳德·戴维斯教授（图片来源：斯克里普斯研究所）
果蝇：“我刚想干嘛来着？”
在这项研究中，戴维斯等人对果蝇进行了厌恶性嗅觉条件反射（aversive olfactory conditioning）训练。简单来说，果蝇会在闻到一种气味时受到轻微电击，重复训练即可使果蝇在这两者之间建立起连接——就如同巴普洛夫的狗听到铃铛后，会条件反射性地分泌唾液。与巴普洛夫的狗不同的是，经过训练的果蝇应该条件反射性地避开这种气味。怎么确认果蝇是否建立了这种连接呢？很简单，只要将训练后的果蝇放入一个T字迷宫里，在交叉路口的两边分别放上“坏气味”（“预示”了电击的气味）和“中性气味”（未与电击建立连接的气味），观察它们往哪边走就好了。结果与预想中的一样：经过训练的果蝇更“喜欢”避开“坏气味” ，往“中性气味”的方向走。
接下来，为了研究瞬时遗忘，戴维斯等人在果蝇选择“往左还是往右”前，短暂地对它们进行喷气、电击或蓝光刺激。他们将这些刺激统称为“干扰刺激”（interfering stimuli），目的是干扰果蝇的回忆过程，让它们在突然忘记哪个气味是“坏气味” ，应该回避。实验结果毫不意外：果蝇在干扰刺激的影响之下晕头转向，完全不再回避“坏气味” 。有趣的是，如果在干扰后一个小时再次测试果蝇，它们又能回忆起哪个是“坏气味” ，并积极回避，选择另一条路。

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不论使用喷气、电击还是蓝光干扰，果蝇的回忆表现都会下降，即出现了瞬时遗忘。但在一小时后再次进行测试，则会发现果蝇的记忆又“回来”了。（图片来源：Sabandal ，Berry & Davis ，  Nature ，翻译制图：罗丁豪）
有了前两个实验和此前对内源性遗忘的研究，接下来的实验顺理成章。研究人员通过直接刺激PPL1中的多巴胺神经元，成功抑制了果蝇的回忆，而如果抑制这些多巴胺神经元的输出，果蝇就不会在干扰下产生瞬时遗忘。在这其中，从PPL1到蘑菇体α2α’2部分的多巴胺神经元最为重要。这以上所有证据都说明，在蘑菇体α2α’2神经元中，有一个“记忆存储器” ，而多巴胺则充当“门控”（gate）的作用。多巴胺神经元的活跃，关上了回忆的大门。
从行为走到了细胞环路，戴维斯等人当然不准备就此打住。来自PPL1的多巴胺想要发挥作用，必然要刺激特定的受体；他们好奇，究竟是什么受体，什么样的细胞机制，介导了瞬时遗忘呢？
从PPL1到蘑菇体的环路上，最充沛的多巴胺受体非dDA1和DAMB莫属。此前，戴维斯实验室的研究表明dDA1受体与记忆的形成相关：果蝇的学习依赖于dDA1受体，如果没有多巴胺刺激dDA1受体，果蝇就不会记得“坏气味” 。这自然留下了一个疑问：那DAMB受体呢？在使用RNA干扰技术降低α2α’2中DAMB受体的表达后，戴维斯等人发现，这些果蝇几乎完全丧失了瞬时遗忘的能力：不管怎么干扰它们，它们都能避开“坏气味” 。也就是说，蘑菇体神经元的DAMB受体介导了果蝇的瞬时遗忘。

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瞬时遗忘环路的示意图：干扰刺激使PPL1中的一个多巴胺神经元兴奋，这个神经元在蘑菇体α2α’2部分中释放多巴胺，刺激DAMB受体，从而介导瞬时遗忘。（图片来源：Sabandal ，Berry & Davis ，  Nature ，翻译制图：罗丁豪）
然而，在瞬时遗忘中，有一点非常重要：这种遗忘是短暂的，在数分钟到数小时后，回忆能力就会恢复。这说明瞬时遗忘（PPL1-α2α’2多巴胺神经元的活跃）并未磨灭记忆的存储，而只是简单地断开了回忆的“电路” 。这也可以通过实验证实：在多巴胺神经元活跃的果蝇中，蘑菇体内的“记忆神经元”其实跟多巴胺神经元不活跃时一样活跃。也就是说，多巴胺神经元阻断了记忆的提取，但并不破坏记忆本身。
记忆容器
实际上，戴维斯实验室此前的研究已经表明，许多已被“遗忘”的记忆，实际上都以各种可塑性机制，仍然保留在细胞当中。所谓的“遗忘” ，很多时候都只是“提取失败” 。正在攻读博士的萨班达尔认为，遗忘只是装在“记忆容器”中的记忆“一时没办法被提取出来” 。例如，在阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease）中，诺贝尔奖得主利根川进已经证明，一些“遗失”的记忆并未消失，只是被“封藏”了起来；通过合适的刺激，患有阿尔茨海默病的小鼠就能“想起”过去的记忆。当然，我们可不能无差别地记住一切事物：生命需要适应，而适应则需要关注和记住重要的事情，遗忘不那么重要的事情。因此，遗忘是生物不可或缺的技能，而瞬时遗忘可以让生物将宝贵的注意力放在应对突发事件（例如实验中的干扰刺激）上——在野外，这有时是生与死的差别。
这样的话，大脑需要高效、智能地调控记忆的形成和提取。至于多巴胺在其中的角色，戴维斯表示，我们“不清楚多巴胺究竟会对细胞做什么??我们还在瞬时遗忘研究的初级阶段。 ”但这项发表于《自然》的研究有力地展示了系统神经科学的优雅和美丽：从一个行为，到一个具体的神经环路，再到具体的细胞和分子机制——只有结合不同层级的研究方法，才能理解我们复杂精密的大脑。

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