新浪科技综合|一针辉瑞疫苗，其实是2万亿段代码：程序员逆向重建mRNA源代码
来源：返朴
从辉瑞疫苗被批准以后 ， 它就被置于世界的聚光灯下 。 近日 ， 一位程序员从计算机科学的角度 ， 对辉瑞疫苗的设计进行了‘逆向工程’ ， 文章引起不小的反响 ， 从信头 （Header）、元数据（Metadata） ， 到帮助伪装躲过人体免疫系统防火墙的 Ψ 分子 ， 一支疫苗有2万亿段重复的代码 ， 我们看到了计算机与生物学那颇为神秘的联系 。
辉瑞疫苗 ， 逆向工程？
听起来有些不可思议 ， 但一位程序员从计算机科学的角度深度剖析了Biotech/辉瑞的mRNA新冠疫苗BNT162b设计 ， 并撰写了这篇文章—— Biotech/辉瑞SARS-CoV-2疫苗的源代码的反向工程（Reverse Engineering the source code of the BioNTech/Pfizer SARS-CoV-2 Vaccine） 。 （以下简称辉瑞疫苗）
读过后 ， 你或许会开始会让你对生命和计算机世界产生奇妙的联系 。
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简单的生物学背景
让我们先来回顾一下生物学知识 ， 这里 ， 我们将透过程序员的眼睛看待生命编码 。
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DNA和程序的种种相似的地方 ， 但与计算机使用0和1不同 ， 生命使用A、C、G和U/T来编码 。
在自然界中 ， A、C、G和U/T都是分子 ， 以链的形式储存在DNA（或RNA）中 。
在计算机中 ， 我们把8位编入一个字节 ， 字节是处理数据的典型单位 。
自然界将3个核苷酸组合成一个密码子 ， 而这个密码子是典型的处理单元 。
密码子包含6位信息 （每个DNA字符2位 ， 3字符= 6位 ， 这意味着2? = 64种不同密码子值）。
其次 ， 疫苗是一种液体 ， 我们该如何谈论源代码？
源代码！
让我们从疫苗的一小部分源代码开始 ， 下图为世界卫生组织公布的BNT162b前500个字符 。
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mRNA新冠疫苗BNT162b的核心就是这个数字代码 。 它有4284个字符长 ， 在疫苗生产过程的最开始 ， 将这段代码上传到DNA打印机 ， 然后打印机将磁盘上的字节转换成实际的DNA分子 。
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DNA打印机 ， 型号BioXp 3200
从这样的机器中产生了少量的DNA ， 在经过大量的生物和化学处理后 ， 最终成为疫苗瓶中的RNA 。
RNA就像计算机的RAM一样 ， 但是 ， RNA非常脆弱 ， 所以 ， 辉瑞的mRNA疫苗必须储存在最深处的深冷库里 。
每个RNA字符的重量为 0.53·10?21克 ， 一针疫苗里有2万亿段重复的代码 ， 相当于25 Pb的数据量 。
让我们来看世卫组织文件披露的一页：
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首先 ， cap是什么？就像你不能在计算机上的一个文件中输入操作码然后运行它一样 ， 生物操作系统需要头文件、链接器和调用约定之类的东西 。
疫苗的编码由以下两个核苷酸开始：
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这可以与以MZ开头的DOS和Windows可执行文件 ， 或以#！开头的UNIX脚本进行比较 。 在生活系统和操作系统中 ， 这两个字符都不会以任何方式执行 。 但他们必须在那里 ， 否则什么都不会发生 。
mRNA ‘帽’有许多功能 ， 它让代码看起来合法 ， 从而保护它不被我们身体里的免疫系统破坏 。
未翻译区5 ‘UTR
生命由蛋白质组成 。 当RNA转化为蛋白质时 ， 这被称为翻译 。
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RNA分子只能从一个方向读取 。 令人困惑的是 ， 阅读开始的部分被称为5‘UTR 。 读数在3 ’UTR停止 。
UTR（Untranslated Regions） 即非翻译区 ， 是mRNA分子两端的非编码片段：
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在这里 ， 我们遇到了第一个惊喜 。 正常的RNA特征是A、C、G和U 。 U在DNA中也被称为‘T’ 。 但在这里我们发现了一个ψ 。
怎么回事？
这是关于疫苗的一个特别聪明的地方 。 我们的身体运行着一个强大的反病毒系统 ， 由于这个原因 ， 细胞对外来RNA非常冷淡 ， 并且在它做出任何反应之前就要破坏它 。
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这对我们的疫苗来说是个问题——它需要偷偷通过我们的免疫系统 。 经过多年的实验 ， 人们发现 ， 如果RNA中的U被一种稍作修饰的分子所取代 ， 我们的免疫系统就会失去兴趣 。
所以在辉瑞疫苗中 ， 每个U都被1-甲基-3 ‘ -伪尿酰（ψ）所取代 ， 它能帮助我们的疫苗逃过免疫系统这一关 。
在计算机安全领域 ， 我们也知道这个诀窍：有时可能传输某样东西 ， 虽然这会引起防火墙和安全解决方案的怀疑 ， 但这仍然被后端服务器接受 ， 然后可能被黑客攻击 。
很多人问 ， 病毒能否也用ψ技术来打败我们的免疫系统？
这是不太可能的 。 因为生命根本没有制造1-甲基-3 ‘ -伪尿酰核苷酸的机制 ， 而病毒需要依靠生命的机制来繁殖自己 。 而mRNA疫苗在人体内迅速降解 ， 而ψ修饰后的RNA不可能在那里复制 。
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回到5 ‘ UTR 。 这51个字符是做什么的？如同自然界的一切事物一样 ， 几乎没有任何事物有一个明确的功能 。
当我们的细胞需要将RNA翻译成蛋白质时 ， 这需要使用一种叫做核糖体的机器 。 核糖体就像蛋白质的3D打印机 。 它摄取一串RNA ， 在此基础上释放出一串氨基酸 ， 然后折叠成蛋白质 。
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这就是我们在上面看到的情况 。 底部的黑色丝带是RNA 。 出现在绿色部分的缎带是正在形成的蛋白质 。 进出的东西是氨基酸和使它们适合RNA的适配器 。
这个核糖体需要坐在RNA链上才能发挥作用 。 一旦就位 ， 它就可以开始根据它摄入的RNA进一步形成蛋白质 。 从这一点上 ， 你可以想象它还不能读出它首先降落的地方 。
这只是UTR的功能之一：核糖体着陆区 。 UTR提供‘导入’ 。
S糖蛋白信号肽
如前所述 ， 疫苗的目标是让细胞产生大量刺突蛋白 。 到目前为止 ， 我们在疫苗源代码中遇到的大多是元数据和调用约定 。 现在我们进入病毒蛋白质的领域 。
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然而 ， 我们还有一层元数据需要处理 。 一旦核糖体制造出一个蛋白质 ， 这个蛋白质仍然需要去某个地方 。 这是编码在‘S糖蛋白信号肽（扩展先导序列）’ 。
了解这一点的方法是 ， 在蛋白质的开头有一种地址标签 ， 作为蛋白质本身编码的一部分 。 在这个特定的例子中 ， 信号肽表明这种蛋白质应该通过‘内质网’离开细胞 。
‘信号肽’不是很长 ， 但是当我们看代码时 ， 病毒和疫苗的RNA是有区别的：
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怎么回事呢？我们知道 ， 在生物学中 ， 三个RNA字符组成一个密码子 。 每个密码子都对特定的氨基酸进行编码 。 而疫苗中的信号肽与病毒本身的氨基酸完全相同 。
那么RNA是怎么不同的呢？
有43=64个不同的密码子 ， 因为有4个RNA字符 ， 一个密码子中有3个 。 然而只有20种不同的氨基酸 。 这意味着多个密码子对同一种氨基酸进行编码 。
下表映射了RNA密码子和氨基酸之间的编码关系：
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RNA密码子表丨维基百科
在这个表中 ， 我们可以看到疫苗（UUU -> UUC）的修改都是同义的 。 疫苗的RNA编码不同 ， 但会产生相同的氨基酸和蛋白质 。
如果我们仔细观察 ， 我们会发现大部分的变化发生在密码子的第三个位置 ， 上面有一个‘ 3 ’ 。 如果我们检查通用密码子表 ， 我们会发现第三个位置通常与产生的氨基酸无关 。
所以 ， 这些变化是同义的 ， 但为什么会有这些变化呢？仔细观察 ， 我们发现除了一个变化之外 ， 所有的变化都会导致更多的C和G 。
你为什么要这么做？如上所述 ， 我们的免疫系统会对‘外源性’RNA进行攻击 ， 为了逃避检测 ， RNA中的‘U’已经被ψ所取代了 。
然而 ， 事实证明 ， 含有更多G和C的RNA也能更有效地转化为蛋白质 ， 这已经在疫苗RNA中实现了只要有可能就用G和C替换许多字符 。
真正的刺突蛋白
疫苗RNA的下3777个字符类似于‘密码子优化’ ， 可以添加大量的C和G 。
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这里我们看到同义的RNA变化 。 例如 ， 在第一个密码子中CUU变成了CUG 。 这给疫苗增加了另一个‘G’ ， 我们知道这有助于提高蛋白质的生产 。
当我们比较疫苗中的整个刺突蛋白时 ， 所有的变化都是同义的 。 除了两个 ， 这就是我们在这里看到的 。
上面的第三和第四个密码子代表了实际的变化 。 那里的K和V氨基酸都被P或脯氨酸所取代 。 对于‘K’ ， 这需要改变三次（‘！！’） ， 而对于‘V’ ， 这只需要改变两次（‘！！’） 。
事实证明 ， 这两个变化极大地提高了疫苗的效率 。
那么这里发生了什么？如果你看一个真正的冠状病毒粒子 ， 你可以看到刺突蛋白：
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这些刺钉被安装在病毒体内 （‘核衣壳蛋白’） 。 但问题是 ， 我们的疫苗只会产生刺突 ， 我们不会把它们植入任何一种病毒体内 。
结果是 ， 未经修饰的 ， 独立的刺突蛋白崩溃成不同的结构 。 如果作为疫苗注射 ， 这确实会使我们的身体产生免疫力 。 但只针对崩溃的刺突蛋白 。
真正的冠状病毒是带着尖刺的 。 在这种情况下 ， 疫苗不会很有效 。
那么该怎么办呢？
2017年 ， 有人描述了如何在正确的位置放置一个双脯氨酸替代 ， 将使SARS-CoV-1和MERS S蛋白形成‘预融合’结构 ， 即使不是整个病毒的一部分 。 这是因为脯氨酸是一种非常坚硬的氨基酸 。 它就像一种夹板 ， 在我们需要向免疫系统展示的状态下稳定蛋白质 。
蛋白质的末端 ， 下一步
如果我们浏览其余的源代码 ， 我们会在刺突蛋白的末端遇到一些小的修改：
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在蛋白质的末端 ， 我们会发现一个‘停止’密码子 ， 在这里用小写的‘s’表示 。 这是一种礼貌的说法 ， 表示蛋白质应该到此为止 。 最初的病毒使用UAA终止密码子 ， 疫苗使用两个UGA终止密码子 ， 也许只是为了更好的措施 。
3 ‘UTR
就像核糖体在5 ‘端需要引入 ， 我们发现了’ 5UTR ， 在蛋白质的末端我们发现了一个类似的结构 ， 称为3 ‘ UTR 。
关于3 ‘ UTR有很多说法 ， 但这里引用维基百科的说法：‘3 ’ UTR在基因表达中起着至关重要的作用 ， 它影响mRNA的定位、稳定性、输出和翻译效率 。 尽管我们目前对3 ‘ -UTRs有了解 ， 但它们仍然是相对神秘的 。 ’
我们所知道的是 ， 某些3 ‘ UTR在促进蛋白质表达方面非常成功 。 根据世卫组织的文件 ， 辉瑞疫苗3 ’ UTR是从‘split （AES） mRNA的氨基末端增强子和编码12S核糖体RNA的线粒体中提取的 ， 以保证RNA的稳定性和高总蛋白表达’ 。
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The AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA end of it all
mRNA的最末端是聚腺苷化的 。 这是一种以‘AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA’的奇特结尾 。
似乎 ， 就连mRNA似乎也受够了这个糟糕的2020年！
mRNA可以重复使用很多次 ， 但在这个过程中 ， 它也会在末端失去一些A 。 一旦A耗尽 ， mRNA就不再起作用而被丢弃 。 这样 ， ‘多聚腺苷酸尾（Poly-A Tail）’就可以防止其退化 。
有研究表明 ， 对于mRNA疫苗来说 ， A的最佳数量是多少 。 我在公开文献中读到 ， 这个数字在120左右达到了顶峰 。
BNT162b2疫苗的是：
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这是30个A ， 然后是‘10个核苷酸连接体’（GCAUAUGACU） ， 再后面是70个A 。
太长不看版
如果上面的一切让你感到云里雾里 ， 作者在这里为您准备了一份‘太长不看版’：
帽子来确保RNA看起来像普通的mRNA
已知的成功和优化的5 ‘ UTR
【新浪科技综合|一针辉瑞疫苗，其实是2万亿段代码：程序员逆向重建mRNA源代码】密码子优化信号肽 ， 将刺突蛋白送到正确的位置（100%从原始病毒复制）
原始刺的密码子优化版本 ， 有两个‘脯氨酸’替代 ， 以确保蛋白质以正确的形式出现
一个已知的成功和优化的3 ‘ UTR
一个有点神秘的多聚腺苷酸尾（Poly-A Tail） ， 里面有一个无法解释的‘连接器’
密码子优化在mRNA上增加了大量的G和C 。 与此同时 ， 用ψ（1-甲基-3 ‘ -伪尿酰ψ）而不是U来帮助逃避我们的免疫系统 ， 因此mRNA会停留足够长的时间 ， 所以我们实际上可以帮助训练免疫系统 。
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文章在reddit上引起了广泛讨论 ， 学科间的边界似乎也越来越模糊 。
一位网友看完后直言：我通过稍微修饰U核苷酸 ， 可以使RNA越过我们的‘安全系统’ 。 我们的安全系真的糟透了！
你呢？你怎么看？
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