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【乙肝三种潜在药物靶点，解读作用机理，描述未来开发前景】
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RIG-I 激动剂是开发慢性乙肝药物靶点之一 ， 曾经由于该方向开发的SB9200 ， 在第2b期临床试验观察到严重不良事件而导致终止 。 因此 ， 虽然RIG-I 激动剂药物靶点也能够作为一种潜在方向 ， 目前来看 ， 通过RIG-I 刺激作用开发的候选药物 ， 在乙肝研究领域中还没有那么理想的前景 。
乙肝三种潜在药物靶点 ， 解读作用机理 ， 描述未来开发前景
一、RIG-I 激动剂——经典案例之SB9200（2b期失败）
相信 ， 我们对SB9200都不陌生 ， 它是一款免疫类药物由临床阶段生物制药公司（Spring Bank）研发 。 RIG-I 代表什么呢？简单来讲 ， 它是一种存在于细胞质中的RNA传感器 ， 能够诱导IRF3、IRF7 和 NF-kB激活 ， 并产生 I型与III型干扰素、ISG以及促炎细胞因子 。
简要地介绍过RIG-I 激动剂的主要作用机理之后 ， 我们再来了解一下以此开发的代表研究药物SB9200 。 它属于一种口服小二核苷酸 ， 能够激活RIG-I 与含有核苷酸结合寡聚化的蛋白质2（NOD2） ， 以此来刺激 IFN信号通路 。 在以往Spring Bank公司已经公开披露的临床试验中 ， 使用SB9200+恩替卡韦（ETV）在土拨鼠慢性WHV模型研究中 ， 观察到血液与肝脏中的 I型干扰素与 ISG表达得到增强 。
当然 ， 虽然RIG-I 激动剂在乙肝研究领域也表现出一定新希望 ， 但由于有了SB9200 2b期开发失败经验 ， 这一药物靶点主要还是在动物实验中表现出对HBV的潜在抗病毒活性 ， 而在临床开发中 ， 还没有有力证据来证明其药物开发前景 。
二、新型免疫调节剂——AIC649（在研）
作为一款灭活副痘病毒（iPPVO）疫苗 ， 新型免疫调节剂AIC649 ， 我更不会陌生 。 简单地讲 ， 这是一款在研治疗性乙肝疫苗 ， 由专注于传染病药物的AiCuris公司负责研发 。 接下来 ， 我们就简要认识一下 ， AIC649的作用机理和开发前景 。
它是一种基于灭活的副痘病毒的颗粒 ， 主要作用机理是 ， 能够通过 TLR9途径来刺激宿主先天免疫反应 。 在AiCuris公司以往已经披露的公开资料中 ， 研究者使用AIC649+ETV的组合方案 ， 在土拨鼠慢性乙肝模型实验中 ， 能够观察到显著降低模型中的HBVDNA与WHsAg 。
这里面有些重要信息值得我们注意 ， 即TLR9 。 越来越多新药研发人员关注到TLR9信号刺激 ， 有望作为乙肝新的药物靶点 ， 简单地讲 ， 这种机理也和要想抑制肝脏中乙肝病毒复制与 I型与II型干扰素的肝内表达有关 。
三、TLR7/8激动剂——GS9688作用机理（在研）
小番健康结语：双作用TLR7/8激动剂 ， 也是一种潜在方向 ， 比如我们熟知的吉利德科学公司正处在临床开发中的TLR8激动剂-Selgantolimod（GS9688） 。 或许是人们因其开发出丙肝泛基因药物而对GS9688寄予更高期望值 ， 但其临床开发总体进展并没有如人们预期的那样理想 ， 由此可见 ， 新药研发过程是有许多不确定性的 ， 乙肝病毒与丙肝病毒也很不一样 。
我们简单描述一下 ， 此类药物的靶点特性和潜力 。 TLR7/8激动剂能够描述为广谱抗病毒细胞因子有效诱导剂 ， 这一类主要能够有效地抑制HBV感染的原代人肝细胞中的HBV产生 ， 作为一种多特异性TLR激动剂来开发 ， 在功能性治愈HBV方面具有一定的潜力 。
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