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当您在看到这么多新机制药物 ， 处于临床前或临床研究阶段时 ， 或许会心生疑惑 ， 它们和以往的核苷类似物有何不同？科研人员又是怎样去考量并设计这些候选药物的呢？
乙肝新药物靶点 ， 充分了解更多其他步骤 ， 有针对地设计药物
一、新药物靶点从哪里来？
已有的是 ， 新机制免疫调节药物 ， 如Toll样受体激动剂、FXR激动剂（法尼醇X受体）、干扰素刺激基因和治疗性疫苗等；新型的直接抗病毒药物HBV进入抑制剂Myrcludex B、核心蛋白抑制剂和检查点抑制剂等等 。 它们的药物设计 ， 都跟乙肝病毒生命复制周期有着密切关系 ， 简单地讲 ， 只有充分了解HBV周期具体步骤 ， 并且还必须和以往已知步骤不同 ， 才能够做有针对性的抑制剂药物开发工作 。
因此 ， 从本质上 ， 科研人员还是必须从HBV进入肝细胞到合成模板等各个阶段入手 ， 寻找有价值的新药物靶点 。 乙肝病毒进入肝细胞 ， 是由乙肝表面抗原（HBsAg）和牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 之间的相互作用介导的 ， NTCP在肝细胞上特异性表达 ， 具有把胆汁盐摄入肝细胞的功能 。
二、从HBV进入开始寻找新方向
酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体 (EGFR)， 通过和NTCP的相互作用以触发病毒颗粒内化 。 随之而来的是 ， 病毒核衣壳被释放到细胞质中 ， 并以一种活跃的
在细胞核中 ， 从病毒衣壳释放的松弛环状DNA（rcDNA）被宿主聚合酶、连接酶和拓扑异构酶修饰 ， 成为了共价闭合环状DNA ， 也就是人们所说的cccDNA 。 cccDNA有几个特点 ， 它十分稳定 ， 可以在感染肝细胞的细胞核中一直存在！它尤其是在静止的肝细胞中相对稳定 。 最近几年来 ， 科研人员对cccDNA的深入研究一直在继续 ， 包括cccDNA周转率并没有以往研究的需要数十年 ， 它甚至是发生在数月 。
三、cccDNA还要深入探索
cccDNA ， 被用作转录病毒前基因组核糖核酸（pgRNA）和编码病毒蛋白质的信使RNA（mRNA）的模板 。 它们包括HB核心蛋白（HBc）、HBe抗原（HBe）和病毒聚合酶 ， 病毒聚合酶对三种类型的 HB 表面抗原和 HB X蛋白（HBx）的逆转录和DNA依赖性聚合 ， 都具有DNA延伸活性 。
HBV聚合酶和pgRNA结合 ， 随后被包裹在核心蛋白二聚体中 ， 形成了新的病毒颗粒 。 这个过程中 ， 聚合酶与pgRNA的epsilon 茎环相互作用 ， 形成包含在衣壳中的核糖核蛋白复合物 。 这种衣壳化 ， 是由宿主分子促进的 ， 并由RNA结合基序蛋白介导 。
一旦进入到衣壳 ， 病毒聚合酶就会把pgRNA逆转录为rcDNA 。 这个时候 ， 病毒衣壳可以被含有 HBsAg 的包膜覆盖 ， 并作为感染病毒颗粒以离开细胞 ， 或是重新返回到细胞核并重建cccDNA库 。 这些就是现如今 ， 全球科研人员所掌握的乙肝病毒复制周期的主要步骤 。
小番健康结语：HBV复制的循环过程 ， 这个过程会涉及到钠/牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）、松弛环状脱氧核糖核酸（rcDNA）、共价闭合环状DNA（cccDNA）、HBV核糖核酸（HBVRNAs）、病毒聚合酶（Pol）、乙肝病毒蛋白x（HBx）、乙肝病毒核心蛋白（HBc）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝表面抗原（HBsAg）和小囊泡颗粒（SVP） 。
【乙肝|乙肝新药物靶点，充分了解更多其他步骤，有针对地设计药物】只有深入了解这些过程 ， 才能够开发以评估新型直接抗病毒药物的临床试验 。
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