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药物靶点指什么？顾名思义 ， 从专业性角度 ， 指药物在体内的作用结合位点 ， 新药研发最初就是寻找和确定靶点！
从现有证据来看 ， 乙肝病毒复制可以得到控制 ， 但还无法实现永久性治愈 。 这里面最重要原因是 ， 老机制药物与新机制药物（除了IFN-α） ， 都还没有可以靶向转录活性模板 ， 并分解乙肝病毒转录本 。 所以 ， 今后科学家越来越多将视HBV的转录活性模板作为新药物靶点 。
乙肝今后药物靶点 ， 转录活性模板 ， 对cccDNA报以更多好奇心
目前 ， 已有一些利用允许cccDNA介导的复制真实感染模型 ， 确定了许多候选药物 。 这些候选药物包括可以抑制转录或者是影响现有乙肝病毒转录本稳定性设计的 。 让我们深入了解一下 ， 长期让科学界“头疼”的乙肝病毒转录模板：cccDNA 。
乙肝的慢性化主要是取决于两种病毒库持续存在 ， 即附加型cccDNA与整合体 。 当感染乙肝病毒后 ， 病毒粒子中的rcDNA被输入至细胞核 。 rcDNA是如何转化成为cccDNA的 ， 目前科学界还不清楚 ， 但主流观点认为这可能只需要宿主的DNA修复机制就能够做到 。
转换需要多个步骤 ， 包括从rcDNA中去除病毒聚合酶 ， 从无蛋白rcDNA的正链中去除RNA引物区域 ， 从负链中去除冗余序列 ， 两条链的DNA延伸 ， 最后连接所有DNA末端 。 根据以往科研数据 ， cccDNA的合成可能只依赖于宿主机制 ， 需要多种核蛋白与酶的协调作用 ， 当然这还需要进一步表征 。
和rcDNA不同的地方是 ， 约有10%的核衣壳中的dslDNA可以输入到细胞核中 ， 来形成包含16个核苷酸的冗余插入的cccDNA ， 它可能通过同源重组恢复为野生型cccDNA 。 像是这种情况 ， 最早是在乙肝病毒感染的鸭子模型（DHBV）中观察到 。 或者是 ， dslDNA可以整合到携带双链DNA断裂的宿主基因组之中 。 在DHBV模型和乙肝病毒感染土拨鼠模型（WHV）中 ， 既往研究人员观察到 ， 这些整合事件以每103-104个肝细胞1次整合的速度发生 。
和cccDNA不同的是 ， 乙肝病毒整合体随机分布在所有染色体之上 ， 并在细胞有丝分裂期间表现出稳定性 ， 由于快速生长的鸭肝细胞和感染后分裂的HepG2NTCP 细胞中的整合频率并未下降 。 pgRNA、前核与亚基因组（preS、S 和 X）RNA ， 都是从cccDNA转录而来 ， 然而整合的DNA无法产生3.5千碱基 pgRNA与precore mRNA 。 即便如此 ， preS与S转录本都是由整合的DNA表达 。
肝细胞中的两种稳定DNA模板 ， 都可以组成型转录 。 “HBV微染色体”的结构 ， 由一个cccDNA模板和乙肝病毒核心抗原（HBcAg）、组蛋白（H3和H4）和多种宿主蛋白偶联形成 。 这种最小复合物 ， 在体外重组并曾经被科学家用电子显微镜观察到 。
【蘑菇云|乙肝今后药物靶点，转录活性模板，对cccDNA报以更多好奇心】小番健康结语：以上都是在介绍慢性乙肝药物开发领域难点和未来可能方向 ， 乙肝病毒cccDNA的持久性和稳定性 ， 依然令科学界短期内无法实现永久治愈HBV 。 如果现有任何一种药物化学设计机理是指向转录活性模板 ， 都可以看作是针对乙肝病毒复杂生命周期的新型作用机制药物 。
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